根據新輔助化療中期反應調整方案有助于提高總生存期

中國醫學科學院，北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科 袁芃，徐兵河

在剛剛結束的第34屆圣安東尼奧乳腺癌會議上，德國學者報告了一項Ⅲ期研究(GeparTrio研究)，旨在探索新輔助化療中期反應的指導作用[1]。該研究入組了2 071例可手術或局部晚期乳腺癌患者，在2個周期多西他賽+多柔比星+環磷酰胺(TAC)新輔助治療后，根據B超進行中期反應(interim response)的判斷。B超測定腫瘤縮小50%以上者(化療有效者)隨機再接受4個周期(n=704例)或6個周期TAC治療(n=686例)，無效者隨機進入到接受4個周期TAC(n=321例)或更換為長春瑞濱+卡培他濱(NX)方案4個周期治療(n=301例)。Her-2陽性者均未接受曲妥珠單抗治療。ER/PR陽性者在術后給予內分泌治療。中位隨訪62個月，480例患者復發，302例患者死亡。

在本次會議上報告了研究組(中期有效者接受8個周期TAC和無效者接受2個周期TAC序貫4個周期NX)和對照組(6個周期TAC的標準治療，無論中期反應是否有效)的遠期療效比較。研究組的DFS和OS較對照組有所延長(HR=0.71，P＜0.001；HR=0.79，P=0.048)。亞組分析顯示，研究組在DFS方面表現的優勢主要集中在Luminal A型(P=0.003)、Luminal B[Her-2(-)]型(P=0.006)和Luminal B[Her-2(+)]型(P=0.04)，而對Her-2(+)(非Luminal)型和三陰型的療效無明顯改善(P=1.0和P=0.5)。中期反應評價有效者接受8個周期TAC與6個周期TAC相比，DFS顯著延長(HR=0.79;P=0.026)，OS亦有延長的趨勢(HR=0.76;P=0.061)。中期反應評價無效者接受2個周期TAC序貫4個周期NX與6個周期TAC相比，DFS顯著延長(HR=0.6;P=0.001)，但OS無改善(HR=0.85;P=0.4)。總體分析中，三陰、Her-2+(非Luminal)或Luminal B[Her-2(-)]亞型的患者中，獲得病理完全緩解(pCR)者的DFS更長(與未獲得pCR者相比)，但在Luminal A型或Luminal B[Her-2(+)]亞組中，未觀察到pCR與非pCR者之間DFS的差異有統計學意義(P＞0.05)。

該研究提示根據新輔助化療的中期反應進行化療方案的調整，有助于提高新輔助化療患者的DFS和OS，從而使新輔助化療優于輔助化療。這一優勢在Luminal A和B型中更明顯，其原因在于這兩個亞型化療敏感性較差，且pCR對其無預后作用，因此也解釋了為何pCR對于這兩個亞型的患者不能預測生存優勢。

新輔助化療開展于20世紀70年代，但系統的新輔助化療臨床研究僅有10年，研究結果有限，因此對于新輔助化療的適應證、化療方案、療程、療效評價方法等均未達到共識。

在新輔助化療療效方面，比較一致的觀點認為，新輔助化療能夠使不可手術的乳腺癌患者臨床分期降低，臨床總有效率達60%～85%，僅有5%～10%的患者在治療期間進展，提高了不可手術患者的手術切除率及可手術患者的保乳率，近期療效肯定[2-4]。

然而，新輔助治療與遠期生存的關系是引起爭議的熱點。盡管NSABP B-18和NSABP B-27研究顯示，獲得pCR的患者DFS和OS較其他患者明顯延長，但對于整體人群，新輔助化療和術后輔助化療的DFS和OS差異無統計學意義，新輔助治療并未改變患者的預后[2-3]。目前，新輔助化療的研究試圖從3個方面提高遠期療效：⑴增加有效化療藥物和延長化療時間，如在蒽環類基礎上增加紫杉類藥物[2-5]；⑵根據分子亞型調整化療方案，如NOAH研究在化療基礎上增加抗Her-2的靶向治療[6]；⑶根據誘導化療的療效調整方案。其中，前兩種方式已取得了明確的療效，提高了新輔助化療的pCR率，但并未觀察到遠期生存的提高。

有些學者認為，雖然新輔助化療作為體內藥敏能夠提示化療的敏感性，但如果不能根據療效調整方案，則新輔助化療的體內藥敏的作用并沒有得以發揮；而另外亦有學者認為，患者在初始治療即無效，提示腫瘤的原發耐藥，即使根據療效更改方案，有效率很難有所提高，不能改變此類患者的遠期療效，只能增加化療的毒性。Aberdeen研究報道采用CVAP方案化療4個周期有效的患者序貫單藥多西他賽(docetaxel)4個周期比繼續原方案4個周期的pCR率明顯提高(30.8% vs 15.4%)，而且3年DFS和OS也明顯改善，但是對于CVAP 4個周期無效者序貫4個周期多西他賽并不能提高療效(pCR僅為1.8%)和改善生存期[7]。因此，如何根據新輔助化療的療效來調整治療方案，發揮新輔助化療體內藥敏的優勢，從而改善患者的療效，是新輔助化療在實現提高保乳率以外的又一目標。

德國的GeparTrio研究在這方面進行了探索和嘗試，并取得了一定成效。該研究給予患者2個周期含有蒽環紫杉的誘導方案治療后，根據對誘導化療的中期反應調整方案：對有效患者增加化療周期數、強化療效，對無效患者則切換到“非交叉耐藥”的NX方案繼續治療，5年隨訪結果顯示，根據中期反應進行調整方案的患者較標準治療患者的DFS和OS均有一定改善，切實發揮了新輔助化療“體內藥敏”的優勢，實現了遠期療效的提高。但該研究仍有不足之處，如，NX是否為TAC無效后的首選方案；2個周期的TAC后是否能充分判定該方案的療效，尤其對于Luminal A、B型是否應延長誘導化療的時間。

新輔助化療仍然面臨許多問題，尤其在提高療效方面，需要更多有代表性的研究數據為我們指明道路。

[1] Von Minckwitz Z, Blohmer JU, Costa S, et al. Neoadjuvant chemohtherapy adapted by interim response improves overall survival of primary breast cancer patients – results of the GeparTrio Trial[C].2011 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 2011:2-3.

[2] Wolmark N, Wang J, Mamounas E, et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18[J]. J Natl Cancer Inst Monogr, 2001(30): 96-102.

[3] Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27[J]. J Clin Oncol,2006, 24(13): 2019-2027.

[4] Trudeau M, Sinclair SE, Clemons M, et al. Neoadjuvant taxanes in the treatment of non-metastatic breast cancer: a systematic review[J].Cancer Treat Rev, 2005, 31(4): 283-302.

[5] Estevez LG, Gradishar WJ. Evidence-based use of neoadjuvant taxane in operable and inoperable breast cancer[J]. Clin Cancer Res,2004, 10(10): 3249-3261.

[6] Semiglazov V, Eiermann W, Zambetti M, et al. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with Her-2-positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the Neoadjuvant Herceptin (NOAH) study[J]. Eur J Surg Oncol, 2011, 37(10): 856-863.

[7] Heys SD, Hutcheon AW, Neoadjuvant docetaxel in breast cancer:3-year survival results from the Aberdeen trial[J]. Clin Breast Cancer,2002, 3(Suppl 2): 69-74.