根據(jù)新輔助化療中期反應(yīng)調(diào)整方案有助于提高總生存期

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 袁芃，徐兵河

在剛剛結(jié)束的第34屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，德國(guó)學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)Ⅲ期研究(GeparTrio研究)，旨在探索新輔助化療中期反應(yīng)的指導(dǎo)作用[1]。該研究入組了2 071例可手術(shù)或局部晚期乳腺癌患者，在2個(gè)周期多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺(TAC)新輔助治療后，根據(jù)B超進(jìn)行中期反應(yīng)(interim response)的判斷。B超測(cè)定腫瘤縮小50%以上者(化療有效者)隨機(jī)再接受4個(gè)周期(n=704例)或6個(gè)周期TAC治療(n=686例)，無(wú)效者隨機(jī)進(jìn)入到接受4個(gè)周期TAC(n=321例)或更換為長(zhǎng)春瑞濱+卡培他濱(NX)方案4個(gè)周期治療(n=301例)。Her-2陽(yáng)性者均未接受曲妥珠單抗治療。ER/PR陽(yáng)性者在術(shù)后給予內(nèi)分泌治療。中位隨訪62個(gè)月，480例患者復(fù)發(fā)，302例患者死亡。

在本次會(huì)議上報(bào)告了研究組(中期有效者接受8個(gè)周期TAC和無(wú)效者接受2個(gè)周期TAC序貫4個(gè)周期NX)和對(duì)照組(6個(gè)周期TAC的標(biāo)準(zhǔn)治療，無(wú)論中期反應(yīng)是否有效)的遠(yuǎn)期療效比較。研究組的DFS和OS較對(duì)照組有所延長(zhǎng)(HR=0.71，P＜0.001；HR=0.79，P=0.048)。亞組分析顯示，研究組在DFS方面表現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)主要集中在Luminal A型(P=0.003)、Luminal B[Her-2(-)]型(P=0.006)和Luminal B[Her-2(+)]型(P=0.04)，而對(duì)Her-2(+)(非Luminal)型和三陰型的療效無(wú)明顯改善(P=1.0和P=0.5)。中期反應(yīng)評(píng)價(jià)有效者接受8個(gè)周期TAC與6個(gè)周期TAC相比，DFS顯著延長(zhǎng)(HR=0.79;P=0.026)，OS亦有延長(zhǎng)的趨勢(shì)(HR=0.76;P=0.061)。中期反應(yīng)評(píng)價(jià)無(wú)效者接受2個(gè)周期TAC序貫4個(gè)周期NX與6個(gè)周期TAC相比，DFS顯著延長(zhǎng)(HR=0.6;P=0.001)，但OS無(wú)改善(HR=0.85;P=0.4)。總體分析中，三陰、Her-2+(非Luminal)或Luminal B[Her-2(-)]亞型的患者中，獲得病理完全緩解(pCR)者的DFS更長(zhǎng)(與未獲得pCR者相比)，但在Luminal A型或Luminal B[Her-2(+)]亞組中，未觀察到pCR與非pCR者之間DFS的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

該研究提示根據(jù)新輔助化療的中期反應(yīng)進(jìn)行化療方案的調(diào)整，有助于提高新輔助化療患者的DFS和OS，從而使新輔助化療優(yōu)于輔助化療。這一優(yōu)勢(shì)在Luminal A和B型中更明顯，其原因在于這兩個(gè)亞型化療敏感性較差，且pCR對(duì)其無(wú)預(yù)后作用，因此也解釋了為何pCR對(duì)于這兩個(gè)亞型的患者不能預(yù)測(cè)生存優(yōu)勢(shì)。

新輔助化療開(kāi)展于20世紀(jì)70年代，但系統(tǒng)的新輔助化療臨床研究?jī)H有10年，研究結(jié)果有限，因此對(duì)于新輔助化療的適應(yīng)證、化療方案、療程、療效評(píng)價(jià)方法等均未達(dá)到共識(shí)。

在新輔助化療療效方面，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，新輔助化療能夠使不可手術(shù)的乳腺癌患者臨床分期降低，臨床總有效率達(dá)60%～85%，僅有5%～10%的患者在治療期間進(jìn)展，提高了不可手術(shù)患者的手術(shù)切除率及可手術(shù)患者的保乳率，近期療效肯定[2-4]。

然而，新輔助治療與遠(yuǎn)期生存的關(guān)系是引起爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。盡管NSABP B-18和NSABP B-27研究顯示，獲得pCR的患者DFS和OS較其他患者明顯延長(zhǎng)，但對(duì)于整體人群，新輔助化療和術(shù)后輔助化療的DFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新輔助治療并未改變患者的預(yù)后[2-3]。目前，新輔助化療的研究試圖從3個(gè)方面提高遠(yuǎn)期療效：⑴增加有效化療藥物和延長(zhǎng)化療時(shí)間，如在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類藥物[2-5]；⑵根據(jù)分子亞型調(diào)整化療方案，如NOAH研究在化療基礎(chǔ)上增加抗Her-2的靶向治療[6]；⑶根據(jù)誘導(dǎo)化療的療效調(diào)整方案。其中，前兩種方式已取得了明確的療效，提高了新輔助化療的pCR率，但并未觀察到遠(yuǎn)期生存的提高。

有些學(xué)者認(rèn)為，雖然新輔助化療作為體內(nèi)藥敏能夠提示化療的敏感性，但如果不能根據(jù)療效調(diào)整方案，則新輔助化療的體內(nèi)藥敏的作用并沒(méi)有得以發(fā)揮；而另外亦有學(xué)者認(rèn)為，患者在初始治療即無(wú)效，提示腫瘤的原發(fā)耐藥，即使根據(jù)療效更改方案，有效率很難有所提高，不能改變此類患者的遠(yuǎn)期療效，只能增加化療的毒性。Aberdeen研究報(bào)道采用CVAP方案化療4個(gè)周期有效的患者序貫單藥多西他賽(docetaxel)4個(gè)周期比繼續(xù)原方案4個(gè)周期的pCR率明顯提高(30.8% vs 15.4%)，而且3年DFS和OS也明顯改善，但是對(duì)于CVAP 4個(gè)周期無(wú)效者序貫4個(gè)周期多西他賽并不能提高療效(pCR僅為1.8%)和改善生存期[7]。因此，如何根據(jù)新輔助化療的療效來(lái)調(diào)整治療方案，發(fā)揮新輔助化療體內(nèi)藥敏的優(yōu)勢(shì)，從而改善患者的療效，是新輔助化療在實(shí)現(xiàn)提高保乳率以外的又一目標(biāo)。

德國(guó)的GeparTrio研究在這方面進(jìn)行了探索和嘗試，并取得了一定成效。該研究給予患者2個(gè)周期含有蒽環(huán)紫杉的誘導(dǎo)方案治療后，根據(jù)對(duì)誘導(dǎo)化療的中期反應(yīng)調(diào)整方案：對(duì)有效患者增加化療周期數(shù)、強(qiáng)化療效，對(duì)無(wú)效患者則切換到“非交叉耐藥”的NX方案繼續(xù)治療，5年隨訪結(jié)果顯示，根據(jù)中期反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整方案的患者較標(biāo)準(zhǔn)治療患者的DFS和OS均有一定改善，切實(shí)發(fā)揮了新輔助化療“體內(nèi)藥敏”的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)期療效的提高。但該研究仍有不足之處，如，NX是否為TAC無(wú)效后的首選方案；2個(gè)周期的TAC后是否能充分判定該方案的療效，尤其對(duì)于Luminal A、B型是否應(yīng)延長(zhǎng)誘導(dǎo)化療的時(shí)間。

新輔助化療仍然面臨許多問(wèn)題，尤其在提高療效方面，需要更多有代表性的研究數(shù)據(jù)為我們指明道路。

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