貝伐單抗與乳腺癌治療

復旦大學附屬腫瘤醫院藥劑科 余波

1 背景

2011年11月18日，美國FDA宣布撤回對貝伐單抗(Bevacizumab)適用于乳腺癌適應證的批準。這個決定是基于腫瘤藥物咨詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee)的建議做出的。事實上，在2008年快速批準流程通過貝伐單抗乳腺癌的適應證前，該委員會就以微弱的優勢否決了批準該適應證的議案。

2 價值判斷

基于E2100[1]和AVF2119g[2]兩個試驗的結果，2008年FDA批準將貝伐單抗用于乳腺癌適應證。E2100試驗是紫杉醇每周治療與聯合貝伐單抗進行對比，設定人群是Her-2陰性的復發/轉移的未經治療的乳腺癌患者；而AVF2119g是卡培他濱與聯合貝伐單抗的對比，設定人群為復發進展的既往經蒽環類和紫杉醇治療的乳腺癌患者；兩個試驗終點均為無進展生存期(progression-free survival, PFS)。E2100結果顯示合并貝伐單抗可以多取得5.5個月的PFS；雖然AVF2119g結果顯示聯合貝伐單抗不能提高PFS，但是其肯定了E2100關于顯著提高反應率的結果(AVF2119g: 19.8% vs 9.1%,P＜0.001; E2100: 49% vs 22%,P＜0.000 1)。然而這兩個試驗均未能顯示貝伐單抗對總生存率(overall survival, OS)的影響，卻顯著增加了3級以上不良反應的發生率。

AVADO[3]和RIBBON-1[4]的結果與E2100類似，PFS均顯著提高，但是OS仍未顯著改善。取得PFS的顯著提高并不一定意味著OS的改變，雖然PFS的延長也許帶來生活質量的提高，但是嚴重的貝伐單抗相關不良反應導致了其最終的命運。事實上，對E2100試驗進行的藥物經濟學分析表明[5]：⑴PFS每增加1年，醫療費用增加204 000美元，約130萬人民幣。⑵QALY(quality-adjusted life-years)每增加1年，ICER(incremental cost-effectiveness ratio)增加745 000美元，約480萬人民幣！

自2008年以來，有關貝伐單抗不良反應的報道越來越多。在接受貝伐單抗治療的乳腺癌患者中，10%有高血壓的不良反應，該情況較容易控制。然而約1.5%的患者可能出現心衰、1.9%的患者可能伴發血栓相關疾病、1.6%的患者有出血事件！這些不良反應的發生以及不良的藥物經濟學效應使FDA不得不做出該決定，畢竟醫療資源是有限的。

如此看來貝伐單抗對于乳腺癌的治療是否就沒有價值了呢？答案當然是否定的，但是必須發展出類似于曲妥珠單抗(Trastuzumab)篩選Her-2受體過表達人群的治療方式。

另一方面，雖然美國FDA撤銷了貝伐單抗的乳腺癌適應證，加拿大隨后也做出了類似的決定，但是歐盟依然保留了該適應證。歐盟EMA(European Medicines Agency)的這一舉動是充分審視所有的研究報道后做出的。雖然很難理解為什么歐盟做出了與美國截然相反的決定，但是這正巧說明了貝伐單抗在乳腺癌治療中是有一定價值的。

我們再來審視另美國FDA否決貝伐單抗乳腺癌適應證的試驗。E2100、AVF2119g、AVADO都不是雙盲試驗，只有RIBBON-1是雙盲試驗。所有4項試驗均將貝伐單抗作為一線治療使用，沒有1項試驗提供生物標志物信息。可能沒有區分各治療人群的特點也是沒有取得OS積極結果的原因。

3 “利好消息”

研究顯示，VEGF與Her-2之間有交叉調控作用[6-7]，前期的臨床試驗結果十分振奮人心[8]。因此AVEREL[9]試驗啟動。在這個試驗中，盡管在PFS上有一些進展，但是OS無改變，確認了抗血管生成治療轉移性疾病的前景：PFS上有優勢，但是沒有OS的優勢，這無疑是令人失望的。

另外一方面，就在美國FDA撤銷貝伐單抗乳腺癌適應證1個月后，美國(NSABP B-40)[10]和德國(GBG44)[11]的兩項研究報道了貝伐單抗用于新輔助化療的研究結果。兩項研究均將病理學完全反應(pathological complete response, pCR)作為研究終點。NSABP B-40結果發現貝伐單抗能顯著提高pCR(34.5% vs 28.2%,P=0.02)；GBG44研究結果不及NSABP B-40的結果，貝伐單抗僅僅能將pCR提高3.5%。但是亞組分析表明：在早期三陰性(triplenegative)乳腺癌患者中貝伐單抗將pCR從27.9%提高到39.3%(P=0.003)，但是在激素受體陽性的早期乳腺癌患者中貝伐單抗沒有顯著提高pCR率(7.8% vs 7.7%,P=1.00)。因此，將貝伐單抗用于早期三陰性乳腺癌新輔助化療能取得更好的效果。由于未能提供生存率數據，所以這兩項研究尚不能提高貝伐單抗在乳腺癌治療中的地位。

4 前途未卜

一項新研究提示，抗血管生成療法(antiangiogenic therapy)可能無意中使得腫瘤更加具有侵襲性和更可能發生擴散[12]。該研究的目的是：驗證組織血管中重要的一部分，起覆蓋血管支持血管的生長的周細胞(pericyte)是否能夠以其他抗血管生成藥物所起同樣作用的方式抑制腫瘤生長。通過對小鼠進行建基因改造以方便利用藥物誘導生長中腫瘤的周細胞去除。然后除去移植的小鼠乳腺癌腫瘤中的周細胞。相比于野生型對照小鼠，基因改造的小鼠25 d后腫瘤縮小了30%，但是繼發性腫瘤數量增加了3倍，表明腫瘤發生了轉移。機制研究表明在缺乏周細胞的腫瘤中，缺氧(hypoxia)區域增加了5倍，從而激活了癌細胞內一系列缺氧誘導的反應。研究人員發現上皮細胞間質化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一種使得癌細胞更加容易發生遷移的變化，變得異常活躍，這使得癌細胞表現得更像干細胞，這樣這些細胞更易存活下來。實驗證實去除周細胞后EMT的蛋白標志物表達增加5倍，Met活性也增加5倍。

重要的是，在移除周細胞的更小的腫瘤內，這些分子變化發生更頻繁，從而增加繼發性腫瘤的發生率。進一步在患原發性腫瘤的小鼠中的實驗發現伊馬替尼(Imatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)移除了70%周細胞，腫瘤轉移增加了3倍。在腎細胞癌和黑色素瘤重復同樣的實驗都得到了類似的結果。為了確定這些研究結果與臨床的相關聯，研究者篩查了130個處于不同癌癥階段大小不同的乳腺癌腫瘤樣品，比較了預后的周細胞含量。他們發現腫瘤血管中周細胞數量較低和Met高水平表達的樣品與最具浸潤性的腫瘤、較遠的腫瘤轉移以及5到10年存活率下降20%相關聯[12]。

雖然貝伐單抗與伊馬替尼或舒尼替尼的作用機制并不一致，但是其對周細胞的作用并不為人所知，貝伐單抗對Met通路的影響也不清楚。完善這些研究，同時對VEGF進行基因分型也許能進一步明確貝伐單抗在乳腺癌治療中的意義。

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