熱熔擠出法增加布洛芬的溶出度并掩蓋其苦味

王 勤，崔 嵐（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海200001）

［本文編輯］陽凌燕

布洛芬（ibuprofen）是具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用的類固醇抗炎藥，在臨床上廣泛應(yīng)用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛。近年來，針對某些特殊病人的需求及疾病特點(diǎn)，類固醇抗炎藥越來越多地被開發(fā)成口腔崩解片的新劑型［1］。口腔崩解片是將藥片含在舌下，無需水沖服就能在口腔中崩解的劑型。布洛芬為難溶性藥物，且具有苦味，制成崩解片后會影響病人用藥的順應(yīng)性，因此必須對其進(jìn)行掩味處理。

熱熔擠出（hot－melt extrusion）技術(shù)是通過單螺桿或雙螺桿的擠出，將原料藥、載體材料同時混合，熔融成型，由于其強(qiáng)烈的混合與剪切作用，藥物與載體材料由多相狀態(tài)轉(zhuǎn)為單相狀態(tài)，使藥物以分子狀態(tài)存在于載體材料中［2］。本研究利用熱熔擠出技術(shù)將布洛芬與載體材料Eudragit EPO制成固體分散體，以增加它的溶出度，同時，布洛芬分子中的陰離子基團(tuán)與Eudragit EPO分子中的陽離子基團(tuán)以氫鍵結(jié)合，能掩蓋布洛芬的苦味。

1 儀器和試藥

熱熔擠出儀（美國ThermoFisher Scientific公司）；ZRS－8G溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；DSC822e型差示掃描量熱儀（瑞士 Mettler－Toledo公司）；XRD－600度粉末衍射儀（日本島津公司）；1200系列高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；布洛芬原料藥（巨化集團(tuán)公司制藥廠，批號1004016，含 量 99.9%）；Eudragit EPO（德 國Degussa公司，批號 B051004081）；布洛芬片（規(guī)格100mg／片，山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號090605）。

2 方法和結(jié)果

2.1 固體分散體的制備 取布洛芬原料藥和Eudragit EPO，以1∶1.5（w／w）混合均勻，加入熱熔擠出儀的加料斗中，由于布洛芬的熔點(diǎn)約75℃，而Eudragit EPO的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度約50℃，故設(shè)定熱熔擠出儀溫度為80℃，螺桿轉(zhuǎn)速為30r／min，扭矩為20N·cm。熔融物擠出后由機(jī)頭模孔以條狀物形狀擠出，冷卻至室溫，粉碎，過80目篩，即成布洛芬固體分散體。

2.2 差示掃描量熱分析 取布洛芬固體分散體、布洛芬原料藥、Eudragit EPO、載體材料的物理混合物適量，分別置于差示掃描量熱儀的鋁坩堝內(nèi)，以空鋁坩堝為參比，以10℃／min的升溫速率，從45℃掃描到130℃。掃描結(jié)果見圖1。由熱分析曲線圖可知，布洛芬在75℃有一特征吸收峰，物理混合物中在此處仍然存在該吸收峰，而固體分散體中該吸收峰消失，表明藥物原有的晶體結(jié)構(gòu)被抑制，布洛芬以無定形或分子狀態(tài)存在。

圖1 布洛芬的差示掃描量熱分析圖Figure 1 Differential scanning calorimetry thermograms of ibuprofen

2.3 粉末X射線衍射分析 取布洛芬固體分散體、布洛芬原料藥、Eudragit EPO、載體材料的物理混合物適量，分別填充于X射線衍射儀的樣品皿中，分析固體分散體中藥物的分散狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)條件為：Cu靶，40kV電壓，30mA電流，發(fā)散狹縫＝防散射狹縫＝1°，接收狹縫＝0.3mm，掃描速度2°／min，步寬0.02°，掃描范圍3°～50°。分析后繪制X射線衍射圖見圖2。布洛芬原料藥存在明顯的特征衍射峰；載體材料Eudragit EPO未見明顯衍射峰；在物理混合物中，布洛芬所有的衍射峰均有顯現(xiàn)，說明藥物仍以晶體狀態(tài)存在；在固體分散體中，布洛芬晶體的特征峰全部消失，表明在固體分散體中，布洛芬以無定形或分子狀態(tài)存在。

圖2 布洛芬的X射線衍射圖Figure 2 Photograms of X－ray diffraction patterns of ibuprofen

2.4 溶出度測定 精密稱取布洛芬固體分散體、布洛芬原料藥和載體材料的物理混合物，取市售布洛芬片劑（均含布洛芬100mg），分別進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。參照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅩC 第一法，轉(zhuǎn)速為100r／min，溫度（37±0.5）℃。在開始的2h內(nèi)，溶出介質(zhì)為0.1mol／L鹽酸溶液750ml；2h后，加入250ml已保溫至（37±0.5）℃的0.25mol／L磷酸鈉溶液，最終溶出介質(zhì)的pH 為7.2。在30、60、120、125、135、145、160、180min時分別取樣5ml，溶液經(jīng)0.45μm 微孔濾膜過濾，作為供試品。按《中華人民共和國藥典》2010年版二部布洛芬項(xiàng)下含量測定的方法測定，計算溶出量，溶出曲線見圖3。由于布洛芬在0.1mol／L鹽酸溶液中不溶解，所以在開始的2h內(nèi)，3種樣品的溶出度均不大。2h后溶出介質(zhì)改為磷酸鹽緩沖液，由于布洛芬的高度分散狀態(tài)使固體分散體中藥物的比表面積顯著增大，因此溶出度明顯大于物理混合物和市售布洛芬片劑。

2.5 掩味效果考察 為了考察布洛芬固體分散體的掩味效果，選擇健康志愿者12名，均為男性，平均年齡24.3歲，平均體重62.4kg。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成3組，每組4人。每組分別取布洛芬固體分散體、物理混合物、原料藥（分別含布洛芬100mg），含在口中，保留2min后吐掉，在服藥前后均用100ml溫水漱口。給藥后的30s，1、2min記錄口中的味道。以無味道、輕微苦味、苦味、強(qiáng)烈苦味的標(biāo)準(zhǔn)評分為0、1、2、3分［3］。15min后，各組輪換不同的藥物，記錄味覺的評分結(jié)果。掩味試驗(yàn)結(jié)果見表1。

圖3 布洛芬固體分散體、物理混合物和市售片劑的累積溶出曲線圖Figure 3 Photograms of cumulative release curves of ibuprofen solid dispersions，physical mixtures and marketed tablets

表1 布洛芬固體分散體、物理混合物和原料藥的掩味效果評分Table 1 Taste－masking evaluation of ibuprofen solid dispersions，physical mixtures and raw materials（n＝12，，分）

表1 布洛芬固體分散體、物理混合物和原料藥的掩味效果評分Table 1 Taste－masking evaluation of ibuprofen solid dispersions，physical mixtures and raw materials（n＝12，，分）

30s 1min 2min布洛芬固體分散體藥物0.25±0.45 0.16±0.39 0.33±0.49布洛芬物理混合物 2.75±0.45 2.67±0.49 2.83±0.39布洛芬原料藥2.83±0.39 2.91±0.29 2.91±0.29

布洛芬固體分散體苦味的評分值明顯低于物理混合物和原料藥，達(dá)到了很好的掩味效果。這可能是由于布洛芬的羧基提供H＋，Eudragit EPO結(jié)構(gòu)中的二甲氨基為H＋受體，兩者發(fā)生作用，以氫鍵結(jié)合，掩蓋了布洛芬的苦味。

3 討 論

熱熔擠出技術(shù)由于操作簡便，易于控制，不需要有機(jī)溶劑等特點(diǎn)，在制備藥物速釋、緩釋劑型中有越來越多的應(yīng)用［4，5］。本研究用熱熔擠出技術(shù)掩蓋布洛芬的苦味，不同于市售制劑用包糖衣、薄膜衣掩味，可以避免許多復(fù)雜的包衣工藝，且達(dá)到了很好的效果，為布洛芬口崩片的制備打下了基礎(chǔ)。

在固體分散體的制備中，Eudragit EPO用量越多，布洛芬溶出越快，掩味效果越強(qiáng)。但市售布洛芬制劑規(guī)格至少為100mg，如果載體材料用量太多，最后制劑的質(zhì)量就會很大。考慮到既要達(dá)到本實(shí)驗(yàn)?zāi)康模忠M量提高載藥量的要求，選擇布洛芬和Eudragit EPO用量比例為1∶1.5（w／w）。

布洛芬固體分散體的含量測定方法參照《中華人民共和國藥典》2010年版二部，以Agilent C18（250mm×4.6mm，5μm）為色譜柱，乙酸鈉緩沖液（pH 2.5）－乙腈（40∶60）為流動相，流速為1ml／min，檢測波長為263nm。取布洛芬原料藥適量，以乙醇溶解并以流動相稀釋，配制系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）對布洛芬濃度（c）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為A＝2.202 1c－2.587 7，r＝0.999 9。結(jié)果布洛芬在5～250μg／ml的濃度范圍有良好的線性關(guān)系。固體分散體含量測定的日內(nèi)、日間精密度和回收率均在規(guī)定范圍內(nèi)，說明該測定方法是可靠的。

在溶出度檢查中，《中華人民共和國藥典》2010年版規(guī)定溶出介質(zhì)采用pH7.2的磷酸鹽緩沖液。本研究中，由于載體材料Eudragit EPO為胃溶型材料，在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中不溶解，而在0.1mol／L鹽酸溶液中，布洛芬又不能溶解。所以，單一的溶出介質(zhì)無法準(zhǔn)確比較不同制劑中布洛芬的溶出度。因此，改為先用0.1mol／L的鹽酸，再換為磷酸鹽緩沖液的溶出介質(zhì)進(jìn)行測定，就能很好地解決這一問題，而且這樣的設(shè)計更符合體內(nèi)胃腸道的真實(shí)生理環(huán)境。

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［2］王君君，趙會英.熱熔擠出法制備不同載體系統(tǒng)布洛芬緩釋制劑［J］.北京化工大學(xué)學(xué)報，2008，35（2）：68－72.Wang JunJun，Zhao HuiYing.Hot melt extrusion sustainedrelease dosage forms of ibuprofen［J］.J Beijing Univ Chem Techn，2008，35（2）：68－72.Chinese with abstract in English.

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