利用β-二項分布研究新型甲型H1N1流感的聚集性

陳雄飛 董曉梅 陳 希 肖新才 李鐵鋼 王玉林 王 鳴△

甲型H1N1流感主要為呼吸道傳播，其傳染途徑多數通過患者咳嗽或打噴嚏形成含病毒的空氣飛沫，以近距離的傳播為主，其發生具有明顯的聚集性〔1〕。由于其聚集性，各病例間不具有獨立性。大部分的統計分析方法要求病例間具有獨立性，如普通的logistic回歸分析等，而目前絕大部分文獻在研究甲型H1N1流感的時空間分布以及其影響因素時未能考慮聚集性，其結果的準確性有待證實。本研究采用二項分布與β-二項分布模型分析新型H1N1流感在宿舍內的聚集性以及聚集性的強度，為新型甲型H1N1流感的防控以及研究提供參考。

對象與方法

1.研究對象 來自于廣州市某中等技術學校2009年8月22日至2009年10月15日新型甲型H1N1流感暴發中的病例，該學校除了個別學生走讀外，其余全部為寄宿生。

2.現場流行病學調查與血清學調查 自行設計問卷，暴發終了后對全部學生進行問卷調查。調查內容包括學生的人口學資料、8月20日以來的健康情況、臨床癥狀以及流感發病的相關因素，由經過統一培訓后的專業調查人員采取面對面調查與查閱校醫門診記錄結合的方式收集。疫情暴發時，按規范要求對自愿者及時采集咽拭子與血清進行檢測。該校于10月18日為學生進行年度例行體檢，市疾控中心從體檢學生的血液樣本中分離血清進行血清學檢查。

3.新型甲型H1N1流感病例 體溫 ≥37.5℃，且咽拭子甲型H1N1核酸陽性或甲型H1N1血凝抑制抗體陽性，伴或不伴有咳嗽、咽痛、流涕等任何臨床癥狀。由于新型甲型H1N1流感為一種新發傳染病，在2009年9月前，廣州市的監測結果表明人群的感染率＜5%，該校在這之前未發生過流感的暴發流行。暴發調查時，部分病例及對照進行了雙份血清抗體檢查與咽拭子檢查。體檢血清抗體陽性病例中，除個別病例外，都有抗體4倍以上升高或核酸陽性，因而可認為抗體陽性者都為本次感染導致。

4.分析方法

(1)使用描述性統計分析一般情況

(2)使用二項分布與β-二項分布擬合新型甲型H1N1流感病例在宿舍間的分布情況，分析其聚集性〔2－4〕。

1)二項分布、β-二項分布及其相關分布:

二項分布:n個獨立的是/非試驗，其中每次試驗的成功概率為p。X表示試驗成功的次數，其分布為二項分布。n=1時稱為伯努利試驗。

超幾何分布:有N個樣本，其中m個是合格的，在N個樣本中無放回地抽出n個，其中X個是合格的概率。如果為有放回則為二項分布。

幾何分布:在第n次伯努利試驗，才得到第一次成功的機率。即n次伯努利試驗，前n-1次皆失敗，第n次才成功的機率。X表示試驗的次數，其分布為幾何分布。

負二項分布:在一連串伯努利試驗中，一件事件剛好在第r+k次試驗出現第r次的概率。X表示試驗的次數，其分布負二項分布。r=1時，負二項分布等于幾何分布。

負超幾何分布:也稱β-二項分布，有N個樣本，其中m個為合格的，N-m個為不合格的。每次隨機地取出一個樣本本，記X為取到r個合格樣本的時候所需抽取次數。X的分布就是負超幾何分布。當n→∞時，其分布趨向于負二項分布。

二項分布與超幾何分布考慮的是成功次數的概率，而負二項分布、幾何分布與負超幾何分布考慮的是達到固定成功次數所需試驗次數的分布。

2)二項分布與β-二項分布特點

二項分布用于描述兩種互斥結果的離散型隨機事件，具有等概率條件，即事件發生具有相同的概率。β-二項分布是二項分布的推廣，屬于復合分布，假設二項分布中參數P是一隨機變量，且服從β分布，所構成的復合分布即為β-二項分布，主要用于社會中小群體的發病數、小環境內事件發生數的分布模型研究，尤其適用于傳染性、遺傳度較高的疾病等在家庭、社會中小群體中的聚集性研究〔3〕。其概率函數為:

K發生的事件數，α，β為β分布的二個參數。β-二項分布其均數與方差分別為ˉX=nπ與S2=nπ(1－π)(1+nθ)，其中 π =α/(α+β)，θ=1/(α +β)。π 為P的均數，θ為P的方差，由于P具有變異，β-二項分布的方差大于單純二項分布的方差，θ又被稱為聚集系數。由于β-二項分布的方差與二項分布比較相對過大，與其他方差分布過于離散的分布一樣，可以計算過度離散系數 φ=1/(α+β+1)=θ/(1+θ)，φ被稱為組內相關系數，其值在0～1之間，反映各組內數據的相關程度，即病例在宿舍內的聚集程度，同時也反映不同組之間的相異程度。參數擬合方法有矩法、頻數法、最大似然法等。

(3)全部分析采用R 2.12.2軟件進行分析，二項分布擬合采用stats模塊，β-二項分布擬合采用bbmle模塊，參數的估計使用最大似然法。

結 果

1.一般情況

該校有1570個學生，全部為2008級與2009級兩個年級的學生，其中新型甲型H1N1流感病例349人，罹患率為22.23%(349/1570)。以宿舍為單位統計各宿舍的總人數與發病人數，因為人數小于3人以及人數多于10人的宿舍數較少，在進行分析時結果不穩定，故分析未利用。將總人數小于3人與總人數大于10的宿舍排除后，共有190間宿舍、1313名學生納入分析，占全部人數的83.63%，其中有295例病例，占全部分析病例的84.53%，平均每間宿舍6.98人，平均每間宿舍1.54例病例。納入分析人群罹患率為22.47%(295/1313)，與全部人群比較，差異無統計學意義(χ2=0.023，P=0.878)。不同人口數不同發病人數的宿舍分布見表1。

表1 不同學生數的宿舍發病人數的宿舍分布及其二項分布擬合優度檢驗

2.二項分布擬合優度檢驗

以22.47%作為罹患率的估計，進行二項分布擬合優度檢驗，發現本次疫情罹患率的宿舍分布不符合二項分布(χ2=37.45，ν=3，P ＜0.001)。

3.β-二項分布參數估計結果

按宿舍人口數的多少，分別擬合不同人口數下的β-二項分布，結果發現所有人口規模的宿舍的參數π的假設檢驗均有統計學意義(P全部小于0.01)，各模型所有模型的組內相關系數φ均大于0.75，結果見表2，作散點圖發現，從3人到10人的宿舍，其π呈U型曲線，聚集系數與組內相關系數呈鐘形曲線，進行相關分析時發現，π與θ呈負相關(r=－0.7，P=0.04)，觀察其圖形時發現，負指數關系(R2=0.72)可能比線性關系(R2=0.52)更適合。

4.β-二項分布擬合優度檢驗

以極大似然估計的結果為參數，進行β-二項分布擬合優度檢驗，發現本次疫情中，宿舍人口數為6～8人的宿舍的罹患率分布符合β-二項分布，結果見表3。其余人口數的宿舍由于人數過少，合并理論數過少的格子后，格子數少于4，導致其自由度小于1，擬合優度檢驗不能進行。

表2 不同人口數宿舍發病人數β-二項分布參數極大似然估計結果

表3 6～8人的宿舍發病人數的β-二項分布擬合優度檢驗

討 論

研究者對甲型H1N1流感發生的聚集性已具有共識，但目前國內的文獻中均未能對其聚集性進行定量分析，在對影響因素進行分析時，未能考慮聚集性的影響〔5〕，結果的可靠性未能得到保證。一般認為，如果疾病在小單位內無聚集性現象則符合二項分布，并據此判斷疾病有無聚集性。如果疾病有聚集性，則根據其性質的不同，研究者用來研究其特點的分布也不同，用的較多的是負二項分布與β-二項分布。本研究中集體單位為宿舍，其發病數不能超過宿舍人數，因而β-二項分布比負二項分布更恰當。本研究采用擬合優度檢驗發現甲型H1N1流感發病的宿舍分布不符合二項分布，符合β-二項分布，表明本次暴發的甲型H1N1流感宿舍內具有聚集性。β-二項分布的極大似然估計結果發現，所有人口規模的宿舍模型組內相關系數φ均大于0.75，表明各宿舍內的聚集性非常高，組間變異超過了總變異的75%。

由于聚集性分析以集體單位作為樣本的個體，而不是以組成集體單位的個人作為個體，因而其有效樣本量大大降低。β-二項分布的參數與集體單位的總人數有關，不同人口數的宿舍不能合并進行分析。β-二項分布具有兩個參數，在擬合優度檢驗時，至少有個4理論數大于5的格子才能保證結果的有效性。由于以上條件的限制，本次研究中，擬合優度檢驗時只對人數為6～8人的宿舍數進行了檢驗，結果全部符合β-二項分布。

結果顯示，(1)不同人數宿舍的聚集系數與組內相關系數均呈鐘形，其頂點為7人，提示可能在人口為7人的宿舍中，其聚集性最強;(2)不同人數宿舍的罹患率與人口數呈U型曲線，人口為7人的宿舍罹患率最低，且與3人及10人的宿舍比較，差異有統計學意義(95%CI不重疊)。(3)不同人數宿舍中，聚集性與罹患率呈負相關。該現象可能與不同人口數的宿舍的社交活動特點有關。與其他人口數的宿舍相比，7人宿舍的內部交往最頻繁，而宿舍間交往最稀少;因為宿舍間的活動相對較少，不同宿舍間不容易傳染;一旦傳入，由于宿舍內社交活動頻繁，宿舍內傳播速度快，而且強度大;由于宿舍間的不容易傳染，導致其罹患率低，而由于宿舍內的快速傳播導致其高聚集性。以上結果的確切機理需要進一步的專業研究以及利用數理模型進行實證分析與模擬分析。

1．衛生部．甲型H1N1流感診療方案(2010年版)

2．羅中云．HBsAg家庭象集性理論概率模式的研究．中國衛生統計，1991，8(3):50-52．

3．陳峰，楊樹勤．β-二項分布及其醫學應用．中國衛生統計，1996，13(2):10-13．

4．Tripathi RC，Gupta RC，John G．Estimation of parameters in the beta binomial model．Ann Inst Statist Math ，1994，46(2):317-331．

5．陳希，李鐵鋼，柳洋，等．一起寄宿制學校甲型H1N1流感暴發危險因素分析．中國學校衛生，2011，32(2):208-210．

6．Kreft．I．Are Multilevel Techniques Necessary?http://ioe．ac．uk/multilevel．