新型甲型H1N1流感癥狀持續時間及其影響因素分析

陳雄飛 董曉梅 肖新才 李鐵鋼 王玉林 李美霞 王 鳴△

傳染病的臨床癥狀持續時間是指該病特異性癥狀和體征的持續時間。傳染病的癥狀持續時間對于傳染病的防控具有極其重要的意義。不僅傳染病隔離期限與癥狀持續時間緊密相關，傳染病大流行的預案中醫療衛生服務需求的評估，也與癥狀持續時間有關，準確的判斷癥狀持續時間是預案制定的成功關鍵。本研究利用來源于一次封閉環境下的新型甲型H1N1流感暴發疫情的數據，采用生存分析方法估計新型甲型H1N1流感臨床癥狀持續時間并分析其影響因素，為新型甲型H1N1流感的防控提供決策參考。

對象與方法

1．研究對象 來自于廣州市某中等技術學校2009年8月22日至2009年10月15日一起新型甲型H1N1流感暴發中的病例，該學校除了個別學生走讀外，其余全部為寄宿生。

2．現場流行病學調查與血清學調查 自行設計問卷，暴發結束后對全部學生進行問卷調查。調查內容包括學生的人口學資料、2009年8月20日以來的健康情況、臨床癥狀以及流感感染的相關因素，由經過統一培訓后的專業調查人員采取面對面調查與查閱校醫門診記錄結合的方式收集。疫情暴發時，按規范要求對自愿者及時采集咽拭子與血清進行檢測。該校于2009年10月18日為學生進行年度例行體檢，市疾控中心從體檢學生的血液樣本中分離血清進行血清學檢查。由于調查樣本大，為了提高應答率，增加有效樣本，避免回憶偏性，確保調查的準確性，設計調查表時決定降低對精確性的要求，將癥狀持續時間設計為離散化的選擇題，備選項為癥狀持續1～2天、3～6天、7～13天與14天以上四類。

3．新型甲型H1N1流感病例 體溫≥37.5℃，且咽拭子甲型H1N1核酸陽性或甲型H1N1血凝抑制抗體陽性，伴或不伴有咳嗽、咽痛、流涕等任何臨床癥狀。由于新型甲型H1N1流感為一種新發傳染病，在2009年9月前，廣州市的監測結果表明人群的感染率低于5%，該校在這之前未發生過流感的暴發流行。暴發調查時，部分病例及對照進行了雙份血清抗體檢查與咽拭子檢查。體檢血清抗體陽性病例中，除個別病例外，都有抗體4倍以上升高或核酸陽性，因而可認為抗體陽性者都為本次感染導致。

4．分析方法

由于設計調查表時將癥狀持續時間進行了離散化，導致所有的結果都產生了刪失，四個備選中，1～2天為左刪失，3～6天與7～13天為區間刪失，14天以上為右刪失。由于刪失，普通的分析方法并不適用，本研究采用的生存分析〔1〕的方法進行分析。

采用生存分析的失效數據參數模型。無協變量時，模型為log(T)=μ+σlog(T0)，有協變量時，模型為log(T)=x'β+σlog(T0)，T為失效時間，μ為位置參數，σ為尺度參數，T0為取自處于基準分布的某個樣本，x是協變量的取值向量。模型采用參數法進行擬合，T常用的分布可以是指數分布、威布爾分布、對數正態分布與伽瑪分布;采用最大似然法進行擬合，對數似然函數為L=∑log(f(~ωi)/σ+∑log(F(~ωi))+∑log(F(~ωi))+∑log(F(~ωi)－F(vi))第一項是對沒有刪失的觀測求和，第二項是對右刪失的觀測求和，第三項是對左刪失的觀測求和，最后一項是對區間刪失的觀測求和。

先采用無協變量模型，分別采用指數分布、威布爾分布、對數正態分布與伽瑪分布擬合模型，估計癥狀持續時間在各分布下的參數及其分布特點，根據似然函數值與分布特點，選擇合適分布來分析癥狀持續時間;選擇適合的分布進行單協變量模型分析，分析各因素對癥狀持續時間的單獨影響，將單因素分析中P≤0.2的因素納入多因素分析，采用逐步后退法擬合模型，剔除標準為P＞0.05。

5．分析軟件 分析采用SAS 9．1。

結 果

1．一般情況

該校有1570名學生，其中新型甲型H1N1流感病例349人，罹患率為22.23%(349/1570)，有8人未報告癥狀持續時間，有效樣本341人。癥狀持續1～2天占45.75%(156人)，3～6天占40.18%(137人)，7～13天占12.32%(42人)，14天以上占1.76%(6人);有效樣本中男性占66.57%(227人)，女性占33.43%(114人)。

2.無協變量的各種分布類型生存分析結果 除伽瑪分布外各分布計算出來的對數似然函數相差不太大，位置參數估計值基本接近。伽瑪分布下估計的模型參數無統計學意義。由于指數分布為威布爾分布的特例，且威布爾分布相比對數正態分布而言更常用，本研究采用威布爾分布來分析癥狀持續時間，威布爾分布估計平均癥狀持續時間為3.25天，95%可信區間為(2.95，3.54)天，95%病例的癥狀持續時間在9.11天內，87.29%的病例在7天后癥狀消失。見表1，指數、威布爾與對數正態分布累積密度函數見圖1。

表1 新型甲型H1N1流感癥狀持續時間四種常用分布參數模型生存分析結果

圖1 新型甲型H1N1流感癥狀持續時間的指數、威布爾與對數正態分布累積密度函數

3．影響因素單因素分析結果

無協變量生存分析顯示，四個常用分布中，威布爾分布為比較適合于描述癥狀持續時間的分布，故用其進行單因素的影響因素生存分析。

共調查與分析了包括性別、年級、臨床癥狀、就醫行為、生活習慣、衛生習慣、自身防護等共44個因素，除呼吸道癥狀種類數為計數值外，其余各因素為有無或是否，有與是取值為1，無或否取值為0。結果表明，單因素生存分析時，性別(是否男性)、發熱最高溫度(是否≥40℃)、有無咽痛、有無咳痰、有無頭疼、有無鼻塞、有無打噴嚏、有無流涕、有無乏力、有無氣促、有無呼吸困難、有無嘔吐、有無肌肉酸痛、有無關節酸痛、呼吸道癥狀種類數、是否前往校外門診治療、是否被校方強制隔離、有無哮喘、是否經常前往網吧、商場等人流密集、不通風的地方等19個因素P＜0.05。有無咳嗽、是否經常洗手、是否飲食不規律、是否與他人共用物品、是否經常摸口眼鼻等5個因素P＜0.2。見表2。

4．影響因素的多因素分析結果

將性別等24個單因素生存分析時P＜0.2的因素納入多因素分析，發現性別(是否男性)、發熱最高溫度(是否≥40℃)、有無咽痛、有無流涕、有無嘔吐、有無哮喘、是否被校方強制隔離、是否與他人共用物品、是否經常摸口眼鼻等9個因素進入方程內。見表3。

討 論

在對癥狀持續時間以及潛伏期等與時間有關的結局分析時，有的研究〔2〕使用非參統計進行中位數的估計，該方法要求數據為完全數據，對于區間數據則無能為力。在大型規模的流行病學調查，尤其是流行病學暴發現場處理時，一般不大可能精確調查到癥狀持續時間的具體數據點值，其結果一般為區間數據。而且，非參統計對于影響因素的分析只能進行單因素分析，不能分析該因素影響的強度。生存分析的失效數據參數模型不僅能解決以上問題，而且還能進行多因素影響因素分析，其效能也要比非參數分析要好。

本研究發現，在四個常用分布中，威布爾分布為比較適合于描述癥狀持續時間的分布，其中位數估計結果為3.25天，95%可信區間為(2.95，3.54)天，而Bin Ca等〔3〕調查的病人的發熱持續時間中位數為3天。本研究發現95%病例的癥狀持續時間在9.11天內，87.29%的病例在7天后癥狀消失，表明如果在進行新型甲型H1N1流感疾病自然史與疾病防控預案設計時，其癥狀持續時間的估計較大為9天，保守估計為7天比較合適。

表2 新型甲型H1N1流感癥狀持續時間影響因素的單因素生存分析

表3 新型甲型H1N1流感癥狀持續時間影響因素的多因素生存分析結果

單因素分析時發現，男性的平均癥狀持續時間約為女性的83%，臨床癥狀中，具有發熱最高溫度≥40℃、咽痛、咳痰、頭疼、鼻塞、打噴嚏、流涕、乏力、氣促、呼吸困難、嘔吐、肌肉酸痛、關節酸痛、有無哮喘等14種臨床表現的比不具有該表現的平均癥狀持續時間要長，約增加21%至100%之間，每多一種呼吸道癥狀種類，其平均癥狀持續時間延長13%，表明大部分癥狀都能影響持續時間，種類越多，癥狀持續時間越長;具有前往校外門診治療、被校方強制隔離因素的病人分別比不具有該特征的平均持續時間要長22%和20%，可能與其癥狀較重需要專門診治與隔離有關;經常前往人流密集不通風的地方病例其癥狀持續時間比不去的者的癥狀持續時間長33%，表明衛生習慣影響癥狀時間。

多因素分析時有性別(是否男性)、發熱最高溫度(是否≥40℃)、有無咽痛、有無流涕、有無嘔吐、有無哮喘、是否被校方強制隔離、是否與他人共用物品、是否經常摸口眼鼻等9個因素進入方程。與單因素分析相比較，可能提示性別為影響癥狀持續時間的重要因素;發熱、咽痛、流涕、嘔吐、哮喘等為影響癥狀持續時間的主要臨床癥狀因素;是否被校方強制隔離可能與癥狀較重，容易被發現隔離有關;與他人共用物品、經常摸口眼鼻為影響癥狀持續時間的主要的行為方式。經常前往人流密集不通風的地方在單因素時進入方程，而在多因素分析時未能進入方程，對該因素和與他人共用物品及經常摸口眼鼻兩種因素進行配對樣本的關聯性檢驗，結果分別為 χ2=11.38，P ＜0.001，χ2=6.98，P＜0.01，表明后兩者與前者有關聯，提示在多因素模型中前者的效應可能被后兩者掩蓋。結果提示，具有良好的衛生習慣，不僅能夠減少感染流感的風險，而且一旦感染流感后，其癥狀持續時間也會比沒有良好衛生慣的要短。

由于傳染病癥狀持續時間具有重大的流行病學意義，如果能準確估計癥狀持續時間，正確評價臨床癥狀持續時間的影響因素，則有利于根據各種因素來調整傳染病防控預案，有助于增強預案的彈性，如果研究結果可用于指導干預，則可有效的減少臨床癥狀持續時間，減輕醫療衛生服務的壓力。目前國內的診療方案與文獻中，少有文獻能對甲型H1N1流感的癥狀持續時間進行定量估計，衛生部《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》里未做描述。部分文獻根據住院病例，描述了癥狀持續時間的分布范圍及其中位數。本研究的對象來源一次封閉學校的甲型H1N1流感暴發的全體確診病例，并對其進行了定量估計與影響因素分析，其樣本完整，代表性好，其結果對于甲型H1N1流感的自然史的研究具有重要意義。

1．高惠璇，等．SAS/STAT軟件使用手冊．北京．中國統計出版社，2003:772-790．

2．姜慶五，周藝彪，蔡全才，等．完全觀察潛伏期估計．中華預防醫學雜志，2007，41(2):157-158．

3．Cao B，Li XW，Mao Y，et al．Clinical features of the initial cases of 2009 Pandemic Influenza A(H1N1)Virus infection in China．N Engl J Med，2009，361:2507-2517．