蕁麻疹性血管炎

吳寧俊，田雅蘭，王官清

（福建省廈門大學附屬中山醫院，廈門361004）

蕁麻疹性血管炎（urticarial vasculitis,UV）又稱血管炎性蕁麻疹，是一種皮損似蕁麻疹但組織病理上呈白細胞碎裂性血管炎改變的臨床病理癥候群，以單個皮損持續超過24 h，消退后留下出血點或色素沉著斑為特征。嚴重者伴關節痛、低補體血癥，甚至多系統受累[1]。

1 分類

按血清補體水平分為正常補體血癥性UV（normocomplementemic UV,NUV）和低補體血癥性UV（hypocomplementemic UV,HUV）。但UV的皮損、實驗室檢查、組織病理等呈一病譜性改變，輕者有慢性特發性蕁麻疹皮損但血清補體正常，稱NUV；伴低補體血癥者稱HUV；HUV伴系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征、冷球蛋白血癥等基礎疾病且抗C1q抗體陽性者稱HUV綜合征（HUVS），為最嚴重類型[2]。因此，NUV、HUV和HUVS代表UV進展過程，也有認為三者系獨立疾病。UV還有一些特殊類型如關節炎-蕁麻疹-血管性水腫（AHA）綜合征、Schnitzler綜合征、Cogan綜合征和 Muckle-Wells 綜合征[3-6]。

2 病因及發病機制

多數病因不明，稱特發性UV。文獻報道的誘因有自身免疫病、感染、藥物、腫瘤等。自身免疫病以SLE和干燥綜合征最常見，2%NUV和50%HUV被最終證實為SLE，32%UV伴干燥綜合征，系統性硬化癥[7]、混合性結締組織病[8]、皮肌炎等也有報道。感染誘因包括甲肝、乙肝和丙肝病毒、EB病毒、肺炎支原體、螺旋體、弓形蟲等。藥物誘因包括培美曲塞、帕羅西汀、氟西汀、依那西普、英夫利昔單抗（infliximab）[9]、H1N1疫苗[10]等。相關腫瘤包括何杰金病、非何杰金淋巴瘤、單克隆丙種球蛋白病[4]等。少見誘因包括遺傳性C3、C4缺乏癥、C3腎炎因子缺乏癥、炎性腸病[11]、運動[12]、寒冷、日光等。UV誘因存在地區差異，如泰國UV誘因依次為感染（12.5%）、藥物（7.8%）、惡性腫瘤（7.8%）和 SLE（1.6%）[13]。

UV被認為是免疫復合物沉積血管壁所致，即Ⅲ型超敏反應。支持證據包括30%～75%患者循環免疫復合物（CIC）陽性、低補體血癥、血漿置換可使皮損消退、皮損血管壁免疫球蛋白和補體沉積等。抗體可通過自身抗原和外源抗原誘導產生，其中抗C1q抗體、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、抗內皮細胞抗體（aECA）參與UV發病。抗C1q抗體是針對C1q膠原樣區（collagen-like region）的低分子量（7S）IgG型自身抗體，與C1q結合形成C1q-抗C1q復合物后以Fc段依賴模式激活補體經典途徑，使血清總補體（CH50）和C1q明顯降低[14]。幾乎所有HUVS均檢出血清抗C1q抗體，多數SLE也檢出抗C1q抗體，但尚無其參與UV的直接證據，可能僅為HUVS和SLE的相對特異抗體。已知抗dsDNA抗體參與腎小球腎炎發病，抗C1q抗體通過與dsDNA-抗dsDNA復合物中C1q結合使復合物可溶性降低而沉積損傷腎小球。aECA與內皮細胞結合也激活補體產生C3a、C5a和C5b-9損傷血管內皮，導致血管通透性增加、紅細胞外滲、血管周圍炎細胞浸潤、甚至內皮細胞壞死和血栓形成，出現臨床所見風團、血管性水腫、紫癜等皮損。而且，C1q可與血管內皮結合而成為自身抗原激發產生自身抗體[15]。在一項運動誘發UV實驗中，分別在第3 h、10 h和24 h做連續皮膚病理切片，結果顯示UV發病早期（3 h時）即有免疫復合物沉積、E-選擇素和血管細胞黏附分子強表達、以及肥大細胞活化并釋放腫瘤壞死因子-α，隨后嗜酸粒細胞涌入釋放顆粒蛋白，10 h時嗜中性粒細胞涌入并成為24 h時炎性浸潤的主要細胞，提示嗜酸粒細胞顆粒蛋白在蕁麻疹向血管炎進展過程中起關鍵作用[12]。

3 臨床表現

3.1 發病率 慢性特發性蕁麻疹中2%～20%最終被證實為UV。NUV發病高峰年齡約40歲，女性占60%～80%。HUV少見，經病理證實UV中僅18%為HUV；HUVS發病高峰年齡約 50 歲，男∶女=1∶2；兒童 UV 少見，約 2/3 為女性[16-18]。

3.2 皮損 可發生于全身任何部位，尤其受壓部位。最常見皮損為風團，40%～60%患者僅有風團[16-18]，經數天后可擴大形成斑塊。42%～50%患者表現為血管性水腫，常為HUVS首發癥狀[18]。單個皮損持續超過24 h，常達3～4 d。多數皮損自覺瘙癢，但1/3患者感燒灼、疼痛和觸痛[16]。皮損消退后留下紫癜或色素沉著斑，借助放大鏡或皮膚鏡觀察更清楚。在皮膚鏡下，紅斑中央可見先前并不明顯的紫癜、暗紅色或褐色淤斑[19]。少見皮損包括環狀紅斑、多形紅斑、匐行性回狀紅斑、網狀青斑、雷諾現象。嚴重者出現紫癜、出血性水皰，甚至潰瘍、壞死等[16-18]。

3.3 系統受累 HUV和HUVS易發生系統損害，關節、肺、胃腸道和腎臟常受累。

3.3.1 關節受累 是最常見的系統損害，與疾病活動性平行。多表現為關節痛或關節炎，約50%伴關節痛，關節炎為短暫性和游走性，手、肘、足、踝、膝等周邊關節易受累[16]。HUV伴Jaccoud關節病預示心臟瓣膜病發生率增加[20]。

3.3.2 肺部受累 約20%UV伴肺部受累，吸煙者癥狀更重，包括胸膜炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘，少見胸腔積液[16-17]。5%NUV和17%～20%HUV伴COPD和哮喘，50%HUVS伴中重度肺氣腫性COPD，是HUVS常見死因之一。肺氣腫可能因浸潤的中性粒細胞和巨噬細胞釋放彈性蛋白酶引起肺泡彈力纖維水腫、肺組織破壞所致[18]。

3.3.3 胃腸道受累 約17%～30%UV伴胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及漿膜炎所致的腹水和肝脾腫大，少見胃腸道出血或缺血。

3.3.4 腎臟受累 約10%UV和20%～30%HUV伴腎臟受累[16]，但癥狀輕微，表現為蛋白尿、鏡下血尿，腎活檢顯示增生性腎小球腎炎、腎小管間質性腎炎、局灶壞死性腎炎等，但多為非進行性[18]。兒童HUV腎臟受累癥狀更重。

3.3.5 其他系統受累 約10%UV和30%HUVS伴眼部受累如結膜炎、鞏膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、視神經盤或視網膜血管炎，甚至眼球萎縮。心血管受累包括心包炎、心包積液、心瓣膜病、雷諾現象等。神經系統受累包括假性腦瘤、癲癇、非化膿性腦膜炎、急性橫斷性脊髓炎、低位顱神經麻痹、周圍神經病變等，假性腦瘤可能是靜脈竇炎使腦脊液產生與吸收失平衡所致。肌肉活檢示慢性肌炎，但無肌病癥狀。約10%患者伴發熱、疲乏等全身癥狀[16]。

3.4 實驗室檢查 常見血沉（ESR）加快、補體C3和 C4降低、自身抗體陽性、血尿等實驗室檢查異常。

3.4.1 ESR加快 見于29%NUV和50%HUV，為非特異性指標，與病情嚴重度或有無系統受累無關[17]。

3.4.2 低補體血癥 是公認的系統受累和并發癥標記。18%～32%UV血清CH50降低，HUVS血清C3、C4和C1q明顯降低，病情緩解后C3、C4水平恢復正常時C1q仍持續降低[1，18]。

3.4.3 自身抗體陽性 27%NUV和71%HUV呈抗核抗體（ANA）低滴度陽性，24%UV呈抗dsDNA陽性，29.2%HUV呈浸出性核抗原多肽（ENA，包括ssA和Sm）抗體陽性。NUV僅與干燥綜合征或SLE重疊時才出現抗ssA和ssB陽性。HUVS呈ANA陰性或中等滴度陽性，但抗DNA抗體和抗Sm抗體陽性率超過95%。14%NUV、82%SLE合并UV和70%HUVS呈aECA陽性，幾乎所有HUVS呈C1q抗體陽性。偶見抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體陽性。

3.4.4 其他 外周血白細胞升高、輕度貧血。蛋白尿、膿尿和血尿，出現蛋白尿者均為HUV。12%UV類風濕因子（RF）陽性。部分患者CIC陽性，血清IgA、IgG尤其是IgG4升高[21]。C1脂酶抑制劑含量正常但無功能[22]。

3.5 組織病理和免疫病理 UV主要累及小靜脈，應更準確稱為蕁麻疹性小靜脈炎。組織病理上呈白細胞碎裂性血管炎改變，包括血管內皮細胞腫脹，血管壁纖維素樣變，小靜脈內及周圍嗜中性粒細胞、單核細胞和嗜酸粒細胞浸潤，血管周圍白細胞碎裂（核塵）和紅細胞外滲，嚴重者血栓形成甚至血管破壞。血管壁纖維素樣變、血管周圍核塵和紅細胞外滲是血管損傷的直接證據，纖維素樣變或核塵是診斷UV的最基本組織病理標準。因部分UV合并慢性蕁麻疹，兩者組織病理改變存在連續性，從僅有血管周圍炎細胞浸潤到明顯的血管炎改變反映UV皮損的進展過程[23]。因此有認為毛細血管和毛細血管后靜脈內或靜脈周圍的混合性炎細胞浸潤即足以診斷UV，即便無纖維素樣變或核塵[1,16-17]。炎性浸潤細胞中NUV以嗜酸粒細胞為主，HUV以嗜中性粒細胞為主。直接免疫熒光（DIF）檢查，超過70%UV尤其活動期皮損基底膜帶（BMZ）和血管壁免疫球蛋白（IgM、IgG和 IgA）、補體 C3和（或）纖維素沉積。HUV患者IgG和（或）補體C3沉積預示其發展為SLE或腎臟疾病可能[17]。

Peroni等[24]總結了近20年文獻報道的NUV和HUV臨床特點比較，見表1。

表1 NUV和HUV主要臨床特點比較例（%）

4 診斷和鑒別診斷

對蕁麻疹而言首先應確定為急性或慢性，當反復或持續發作達6周或以上即可診斷慢性蕁麻疹。通過自體血清實驗、食物假性過敏原口服激發實驗、放射性變應原吸附試驗、感染灶檢查、腫瘤篩查等確定其病因為自體反應性、食物不耐受性、藥物性、感染性或副腫瘤性。如蕁麻疹持續超過24 h、伴燒灼或疼痛感、消退后留下出血點或色素沉著斑，應高度懷疑UV并取12 h以內早期皮損做組織病理和免疫熒光檢查[25]。診斷確立后需結合詳盡病史、體格檢查及必要的實驗室檢查如ANA、抗ENA抗體、抗C1q抗體、冷球蛋白、補體、全血細胞計數、Schirmer試驗、腎臟和肺功能測定等確定UV是獨立疾病或某綜合征[1]。按血清補體水平進行UV分類需在數月內檢測血清CH50、C3、C4和C1q水平2～3次，在UV平穩期和活動期內補體均正常時才能診斷NUV。若伴血清補體降低，尤其UV復發時，可診斷HUV。少數診斷為原發性或特發性HUV者如最終證實伴SLE、干燥綜合征、冷球蛋白血癥等基礎疾病，抗C1q抗體陽性，即可診斷HUVS[1]。

4.1 UV的診斷和鑒別診斷 蕁麻疹反復發生，單個風團持續超過24 h，伴灼熱或疼痛，消退后留下瘀斑或色素沉著斑，有白細胞碎裂血管炎組織病理依據即可診斷UV[26]。與慢性蕁麻疹鑒別見表2[2]，臨床上可采用玻片壓診試驗和皮膚鏡觀察鑒別。玻片壓診試驗是將玻片壓于疑似UV皮損上，如紅斑消退但中央紫癜不退應高度懷疑UV。皮膚鏡下UV皮損中央的紅色出血點透露其血管炎本質[19，27]。

表2 UV與慢性蕁麻疹鑒別要點

4.2 HUVS的診斷和鑒別診斷 HUVS診斷主要指標：（1）慢性蕁麻疹皮損；（2）低補體血癥。次要指標：（1）白細胞碎裂性血管炎；（2）關節痛或關節炎；（3）葡萄膜炎、鞏膜炎（或結膜炎）；（4）腎小球腎炎；（5）腹痛；（6）C1q 抗體陽性。除典型慢性蕁麻疹皮損外，關鍵是低補體血癥和白細胞碎裂性血管炎的組織病理證據。血清補體水平是判斷病情嚴重度重要指標，C3、C4和C1q均顯著降低，抗C1q抗體為非特異指標[2]。HUVS需與SLE、混合性冷球蛋白血癥鑒別，50%HUVS呈ANA陽性并符合SLE診斷標準，三者活動期均有低補體血癥和多系統受累，但高滴度抗dsDNA抗體或抗Sm抗體可排除HUVS，混合性冷球蛋白血癥的冷沉淀中單克隆免疫球蛋白和高濃度冷球蛋白呈陽性[2]。

5 治療

目前缺乏嚴格對照的UV治療研究，也無一種治療措施普遍有效[1-2]，治療措施取決于病情嚴重度。

5.1 抗組胺藥物 治療輕癥UV的主要藥物，可減輕瘙癢癥狀但不能改變病程。H1受體拮抗劑很少單獨奏效，可聯用H2受體拮抗劑、酮替芬或多慮平[18]。

5.2 氨苯砜 單用氨苯砜可使皮損消退，但需注意其不良反應。嚴重病例可聯用皮質類固醇激素或免疫抑制劑。

5.3 皮質類固醇激素 治療系統性損害的主要藥物，HUV伴系統性損害者及早應用可預防腎損害[1,18]。初始劑量一般相當于強的松1 mg/（kg·d），分次口服或緩慢靜脈滴注，待體溫恢復正常、皮損消退后逐漸減量維持。但停用后易復發，需長期維持。因UV病程較長，可考慮地塞米松5 mg/d靜脈滴注或2.5 mg口服，2 次/d，每周連用 3 d。

5.4 免疫抑制劑 嚴重病例可聯用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil）[27]等以減少激素的用量和不良反應。有報告地塞米松和環磷酰胺沖擊治療HUV取得較好療效，方法是環磷酰胺500 mg和地塞米松100 mg靜脈滴注，1次/d，3 d為1個療程，2～4周重復1個療程，間歇期口服環磷酰胺50 mg/d，16療程后停藥。環孢素A可明顯減輕HUVS患者慢性阻塞性肺病（COPD）氣道阻塞癥狀，但甲氨喋呤效果不佳并可能加重病情[28]。

5.5 血漿置換 常用于高度活動患者，可降低CIC，但作用短暫，停用數天癥狀常復發，聯用免疫抑制劑以阻止抗C1q抗體產生則治療效果更佳，靜脈注射丙種球蛋白也有效。

5.6 其他 非甾體類抗炎藥（NSAID）如消炎痛、芬必得、諾松等可試用。秋水仙堿和抗瘧藥可減少皮質類固醇激素用量。UV伴丙肝病毒感染和冷球蛋白血癥者聯用α-2b干擾素和利巴韋林治療可使50%患者病毒感染受抑制、皮損消退，但停藥易反跳[18]。IL-1受體拮抗劑阿那白滯素（anakira）治療NUV、Schnitzler綜合征和Muckle-Wells綜合征有效[6,29]，抗B細胞抗體利妥昔單抗（rituximab）療效尚待評估[30]。有學者建議治療UV時可依次選用抗組胺藥、NSAID、秋水仙堿、氨苯砜或羥氯喹、皮質類固醇和免疫抑制劑。

6 病程及預后

UV病程最長達23年，平均3～4年，皮損可呈反復加重、消退和復發。特發性NUV預后良好，HUV和HUVS預后較差，主要死因為COPD和急性喉頭水腫，少見死于原發病[18]。

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