我院藥品說明書現狀調查及其相關風險分析

劉敏豪，鄔倩倩（1.廣州中醫藥大學附屬中山市中醫院，廣東中山58400；.廣東藥學院，廣州510006）

為解決“一藥多名”的問題，規范藥品說明書和標簽，指導公眾正確、合理、安全用藥，2006年3月15日國家食品藥品監督管理局頒布了《藥品說明書和標簽管理規定》[1]，對藥品說明書撰寫作出詳細要求。《藥品說明書和標簽管理規定》的深入執行以及國家不良反應監測完善發展，督促了各藥品生產廠家及時地為經營品種修改藥品說明書，使其修改變得頻繁。藥品說明書的頻繁修改及其他因素為醫療機構用藥行為構成了新的風險。筆者通過調查廣州中醫藥大學附屬中山市中醫院（下簡稱我院）第一門診經營藥品的藥品說明書現狀，結合其銷售量以及日常工作中遭遇的用藥行為進行分析，探討在近幾年藥品說明書監控體系發展、完善過程中對醫療機構可能增加、激化的各種風險，以推動藥品說明書歸檔管理。

1 我院藥品說明書現狀

1.1 藥品說明書修改頻繁

筆者在2010年11月－2011年1月隨機收集了我院第一門診使用的藥品說明書25份，對其所標示的“核準日期”、“修改日期”和修改日期數進行統計分析，我院藥品說明書修改年份與次數統計結果見表1。

表1 我院藥品說明書修改年份與次數統計結果Tab 1 Modification year and frequency chart of package inserts in our hospital

如表1所示，修改年份指最近一次修改的年份，0次代表核準日期。如調查中發生過1次修改的品種，其最近修改年份在2010年有4個品種，2009年4個品種，2008年2個品種，2006年1個品種，故調查中僅出現1次修改的品種有11種。同理，最近修改年份發生在2010年的7個品種中，第1次修改有4個品種，已有第2次修改的有2個品種，還有1個品種已修改過2次，這次為第3次修改。因此，由表1可見，在近2年內（2009－2010年）藥品說明書發生修改的品種有15種，占樣本總數的60%；2006－2010年間發生過1次修改的有11種（44%）；各有1個品種出現過3次和4次修改；0次修改的有6個品種，為近5年才上市的新藥。

1.2 不同廠家同品種藥品的藥品說明書存在差異

筆者在調查中發現，盡管國家對藥品說明書的格式和必備項目有一定的要求，但是由于生產廠家之間技術水平的差異，不同廠家同品種的藥品說明書可能不完全相同，其中“禁忌證”及“注意事項”等項目的差異應該引起重視。例如，我院使用的口服甲潑尼龍片有進口的“美卓樂”和國產的“尤金”，二者在“禁忌證”的描述上存在明顯差異：美卓樂描述為“全身性真菌感染，已知對甲潑尼龍片或甲潑尼龍過敏者，相關禁忌人群（兒童，糖尿病患者、高血壓患者和有精神病史的患者，傳染性疾病、病毒性疾病患者）”，而尤金的描述僅為“對糖皮質激素過敏者，全身性真菌感染者”。

1.3 高風險藥品的藥品說明書不夠詳細

本次調查中，筆者發現部分使用性能不夠明確的藥品，如中藥注射劑、上市時間較短的新藥，其藥品說明書不夠詳細，其中“不良反應”、“禁忌證”和“特殊人群（兒童、孕婦及老年人）用法”經常標示為“未知”。例如，山西晉新雙鶴藥業有限責任公司生產的香丹注射液的藥品說明書中“不良反應”、“禁忌證”和“注意事項”的描述均為“尚不明確”，未提及特殊人群的用法、用量；華北制藥股份有限公司生產的注射用葛根素的藥品說明書中“藥物過量”記載為“無相關資料”，在“特殊人群用法”中，則使用“尚未清楚，不建議使用和慎用”等表述；雅安三九藥業有限公司生產的參麥注射液的藥品說明書中“藥物相互作用”一欄中為“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”，也沒有提及特殊人群的用法、用量。

2 醫療機構忽視藥品說明書管理可致的風險

國家相關法規對藥品說明書進行監控，國家不良反應機構促使藥品說明書修改及其記載的信息頻繁變化。如果醫療機構未能充分掌握現有信息、及時跟上修改進度、掌握最新的修改信息，將會為醫療機構帶來各樣的風險，具體如下。

2.1 法律風險

在醫療糾紛仲裁標準中（現版教材、《中國藥典臨床用藥須知》、藥品說明書），最不穩定的為藥品說明書，且其往往又是最主要的裁決依據[2]，具有重要的法律作用[3]。醫療機構若不能及時掌握藥品說明書的變化以及經營品種之間的差異，容易導致超藥品說明書使用藥品。“超藥品說明書用法”（Unlabeled uses，Off-label uses，Out-of-label usage或 Out-side of labeling）是指“藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在國家批準的藥品說明書之內的用法”[4]。“超藥品說明書用法”在我國并無確切的定義，也少見相關領域的研究，但不按照藥品說明書使用藥品在門診調劑工作中相當常見。由于現時我國對“超藥品說明書用法”尚無明確立法，故“超藥品說明書用法”在沒有受到國家法律法規約束的同時，也沒得到國家法律法規的保護。從嚴格的法律角度來看，“超藥品說明書用法”對醫療機構來說只存在風險，不存在效益。但在我國，即使是合理的“超藥品說明書用法”在原則上也缺乏法律支持，這令醫療機構于近年涉及“超藥品說明書用法”醫療糾紛中處于相當不利的位置[5]。筆者調查發現，我院廣泛使用的苯磺酸氨氯地平，其國產品種與進口品種的“禁忌證”描述存在明顯差異：國產品種（麗珠優可）的“禁忌證”為“對二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏的患者，嚴重低血壓、重度主動脈瓣狹窄患者禁用”；進口品種（絡活喜）的“禁忌證”則為“對二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏患者禁用”。在其他品種的調查中，筆者發現口服硝苯地平制劑的“禁忌證”描述也存在類似的情況：山東方明藥業股份有限公司生產的硝苯地平片的“禁忌證”為“對硝苯地平過敏者禁用”；廣東環球制藥有限公司生產的硝苯地平緩釋片（圣通平）為“尚不明確”；德國拜耳醫藥保健有限公司生產的硝苯地平控釋片（拜新同）則較為詳細：“禁用已知對硝苯地平或本品中任何成分過敏者；心源性休克；有KOCK小囊（直腸結腸切除后作回腸造口）的患者；由于酶誘導作用，與利福平合用時，其達不到有效血藥濃度，故不可與利福平合用，僅用于懷孕20周內和哺乳期婦女。”藥品說明書的差異容易為醫療機構及廣大醫務人員所忽視，也少見相關應對策略，而其潛在的法律風險卻是顯而易見。假設有非專科醫師單憑進口品種（絡活喜）藥品說明書描述的“禁忌證”（“對二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏患者禁用”）為重度主動脈瓣狹窄患者開具國產品種（麗珠優可）治療高血壓，將可能導致醫療糾紛甚至醫療事故。在日常工作中，筆者也常遇到由于病情或者經濟原因，考慮在同一成分的進口、國產品種轉換的患者，也曾解答過由相關差異所引發的疑問。為規避法律風險以及治療風險，筆者的答疑一般會傾向遵從藥品說明書，故有時會導致患者放棄品種轉換。

2.2 治療風險

在日常工作中，醫療機構往往需要使用一些使用性能不夠明確的藥品。目前我國化學藥品說明書撰寫依據主要是引用外國文獻，即針對西方人人種的生理數據和實驗動物數據；中藥注射液的說明書主要是參考實驗動物數據[6]。這與實際使用人群將存在相當的差異，因此藥品需要在上市后實施質量監控（廠家的監控、政府的監控）來繼續確立藥品的安全性，以此為依據進一步完善藥品說明書。筆者選取我院6種常用抗組胺藥物，對其藥品說明書中的“禁忌證”、“兒童用藥”、“老人用藥”、“孕婦及哺乳期婦女用藥”、“藥物相互作用”5個項目進行比較，詳見表2（其中，“+”為存在相關的描述，“-”為“尚不明確”或欠缺相關項目）。

表2 我院6種常用抗組胺藥物藥品說明書的部分項目比較Tab 2 Comparison of some items of package inserts of 6 kinds of common antihistamines in our hospital

由表2可見，地氯雷他定在上述項目中的藥物性能信息較少。在具體的藥品說明書的相關項目中，藥物性能信息詳細程度與其上市時間有關。但筆者發現在日常工作中，可能由于各種復雜的因素影響，醫師一般傾向使用新藥，導致其使用率大大提高。筆者對上述6種常用抗組胺藥物于2010年11月－2011年1月在第一門診的銷售量進行統計，詳見表3。

表3 我院6種常用抗組胺藥物的銷售量統計結果Tab 3 Sales amount of 6kinds of common antihistamines in our hospital

由表3可見，地氯雷他定的銷售量明顯高于其他品種。藥品的使用歷史越長，人們對其性能的了解才能越透切全面，才能知道如何規避用藥風險，才能將藥物的使用風險降到最低，這樣的品種無疑更顯得安全可靠；反之，將提高藥物治療風險。誠然，地氯雷他定、氯雷他定、特非那定在藥效性能方面較之舊藥（氯苯那敏）均有較大的提高，但其藥品說明書信息不及舊藥（氯苯那敏）詳細完善，意味著人們對這些藥物的性能掌握遠遠不及舊藥。當相關的監控不理想時，藥品的使用頻率越高，所致的風險越大，加上可能出現的“超藥品說明書用法”，將進一步加大藥物治療風險。譬如，筆者注意到地氯雷他定的藥品說明書中“兒童用藥”描述為“對12歲以下兒童患者的療效和安全性尚未明確。”但日常工作中，偶見此藥用于12歲以下兒童。另一方面，基于上述各種原因，即使新藥的藥品說明書信息再詳細，仍應該對其抱持懷疑態度。同時，醫療機構應該注意收集分析此類品種的相關情報及行政指令，以便在最短時間內作出相關應對。總的來說，筆者認為最大程度規避藥物治療風險，應避免頻繁使用新藥，應慎重使用新藥，比如“尼美舒利”就給我們上了經典的一課。

2.3 經濟風險

越來越多醫師意識到藥品說明書于醫療糾紛中的地位，故藥品說明書的修改信息（修改信息基本都是負面的）往往導致相關藥品滯銷。我院使用的注射用頭孢替安的藥品說明書著述此品種“最好在注射前做皮膚敏感試驗（下簡稱皮試）”，而我院于2010年12月18日根據該藥的說明書發布了關于使用該品種前進行皮膚過敏試驗的要求，以確保該藥的使用安全。利用Excel表對數據進行統計后得出我院2010年7月－2011年1月注射用頭孢替安銷售量頻率如圖1。

圖1 我院2010年7月－2011年1月注射用頭孢替安銷售量頻率圖Fig 1 Frequency chart of sales amount of Cefotiam for injection in our hospital during Jul.2010－Jan.2011

由圖1可見，我院第一門診在2010年維持一定數量地使用注射用頭孢替安，但是在2010年12月開始，該產品的使用量劇減。引起該品種銷售量下滑的原因可能是我院關于此藥用前皮試的要求，在一定程度上向醫師暗示其存在一定的使用風險，從而導致醫師盡量避免使用該品種而使其使用量劇減。在滯銷狀態下的該品種最后的處理辦法，可能是待到期后全部報廢，這將為醫院帶來經濟損失。

3 建立藥品說明書檔案

醫療機構應針對藥品說明書現況中的不利因素，建立、健全以藥品說明書建檔管理為主要手段的應對策略及相應的管理方法，以規避藥品說明書帶來的風險。可以考慮從以下幾方面入手。

3.1 保存所有經營品種藥品說明書

收集所有經營藥品品種的藥品說明書，對其進行詳細審核，建立相應數據庫，制定相應辦法進行監視。

3.2 對比藥品說明書

對藥品說明書進行對比，當“禁忌證”、“不良反應”、“用法用量”、“注意事項”等敏感項目出現異常者，及時上報醫院相關主管部門；可考慮根據相關藥品說明書差異作出評價，為選購時提供參考：（1）對比同一品種新、舊廠家的藥品說明書；（2）對比同一品種不同廠家藥品說明書；（3）對比同一品種不同批次藥品說明書。

3.3 重點監視藥品說明書

對使用量大及銷售量大的藥品的藥品說明書作重點監視。

3.4 及時提供藥品說明書的信息

要求相關生產廠家及藥品經銷商及時提供其供應品種的藥品說明書修改情報。

3.5 其他

對于性能信息不夠詳細的高風險品種藥品，注意收集國家主管部門的相關醫藥情報及行政指令；針對生產廠家于國家行政指令的反應速度為廠家作評分，留作選購時參考。

4 結論

綜上所述，說明書歸檔管理對減少醫療機構的相關風險的發生具有積極作用。

但由于藥品說明書歸檔管理難以為醫療機構帶來直接收益，故開展醫療機構藥品說明書檔案管理在缺乏現成的執行辦法、標準以及技術支援的同時，也難以得到發展所需要的各樣資源投入，這導致醫療機構藥品說明書的管理方法、應對策略的建立與完善之路變得漫長而艱巨。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品說明書和標簽管理規定[S].國家食品藥品監督管理局令第24號，2006.

[2]陳 蘇，鄧利強，劉長文，等.藥物說明書、藥典、教科書、指南均涉及藥物應用規范臨床用藥到底有沒有“金標準”?[N].中國社區醫師，2009-12-01.

[3]徐 蓉.淺析藥品說明書的法律地位[J].中國處方藥，2007，8（65）：38.

[4]黃 亮，申向黎，陳 力，等.正確認識并有效規范超說明書用藥行為[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（11）：949.

[5]劉 宇.藥品說明書之外用法的法律風險提示及對策建議[J].協和醫學雜志，2010，1（1）：117.

[6]李功戌.中藥新藥臨床安全性評價[J].中藥新藥與臨床藥理，2005，16（1）：3.