加味茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床研究

鄭穎俊 唐海鴻 賀勁松 邱 梅 熊益群 周大橋

廣州中醫藥大學附屬深圳醫院肝病科 (廣東深圳，518033)

原發性膽汁性肝硬化 (PBC)是一種病因未明，由自身免疫機制介導的，以肝內小膽管進行性非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，主要累及中老年婦女，進一步可發展至肝纖維化與肝硬化［1，2］，目前尚無根治方法。近年來，為探索治療PBC的有效方法，我們應用中西醫結合方法治療PBC 30例，使病情得到明顯緩解，取得較好療效，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例患者均為2005年6月至2010年12月在我院肝病科門診或住院患者，診斷根據美國肝病學會(AASLD)于2000年發表的PBC建議診斷程序［3］。患者血清堿性磷酸酶 (ALP)和γ-谷氨酰轉肽酶 (γ-GT)水平高于正常值上限的2倍，血清抗線粒體抗體 (AMA)陽性和/或肝組織活檢有PBC的特異性病變，且肝功能異常。臨床分期參照文獻［4］分為4個階段:第I階段:無臨床癥狀，肝臟生化檢查正常，但AMA陽性，大多數在病理學上已有PBC的表現;第Ⅱ階段:無明顯臨床癥狀，但血清肝臟生化異常 (如γ-GT、ALP等升高)，臨床屬早期;第Ⅲ階段:除生化異常外，已出現臨床癥狀如乏力、皮膚瘙癢等，臨床屬中期;第Ⅳ階段:已出現肝功能失代償的表現如血清膽紅素明顯升高、白蛋白降低或者伴門靜脈高壓等，臨床屬晚期。

應用SAS軟件由計算機產生隨機排列表的方法隨機將60例患者分為兩組，治療組30例，其中女29例，男1例;年齡40～65歲，平均 (52.6±9.2)歲;病程3.5～9.5年，平均(6.5±2.3)年;臨床分期早期5例、中期25例。對照組30例，其中女28例，男2例;年齡38～64歲，平均 (50.7±12.3)歲;病程3.0～10.5年，平均 (6.2±3.4)年;臨床分期早期6例、中期24例。兩組患者在性別、年齡、病情、病程、肝功能及免疫指標等方面比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①首次癥狀發作或肝生化異常正式確診后，4周內未使用過本方案有關藥物治療者;②開始治療時TBil＜51μmol/L(＜3ULN)，血清白蛋白 (Alb) ＞35 g/L，B超 提示無門靜脈高壓、腹水等肝硬化失代償表現。③年齡在18～65歲之間。

1.3 排除標準 ①合并有心、腦、肝、腎和造血系統疾病及精神病患者;②有感染、大量頑固性腹水等終末期并發癥者;③依從性差及連續治療時間不足4周者;④PBC-AIH(自身免疫性肝炎)重疊綜合征、PBC第Ⅰ及Ⅳ階段患者。

1.4 治療方法 對照組患者采用基礎治療+UDCA(熊去氧膽酸，德國福克大藥房生產)的方法，對照組中的門診患者口服復方甘草酸苷片 (美能)，50mg/次，3次/d;另服多烯磷脂酰膽堿膠囊 (易善復)456mg/次，3次/d。對照組的住院患者則將60ml美能加入10%葡萄糖250ml中靜脈滴注;將還原型谷胱甘肽 (古拉定)1.2g加入10%葡萄糖250ml靜脈滴注，1次/d，出院后改為口服，方法同門診患者。對照組的所有患者口服UDCA，15～20mg·kg-1·d-1，分3次服用，每日最多不超過1000mg。治療組患者采用基礎治療+UDCA+加味茵陳蒿湯的方法治療。基礎治療和UDCA的用法、用量同對照組。加味茵陳蒿湯的藥物組成:茵陳、金錢草、白茅根、丹參各30g，鱉甲20g，炒白術、鬼箭羽各15g，大黃、梔子、甘草各10g，僵蠶5g。由廣州一方制藥廠提供單味中藥免煎顆粒。1劑/d，分兩次服用。以200ml開水沖兌，與UDCA間隔1小時服用。

1.5 觀察指標及檢測方法 ①觀察患者癥狀和體征包括乏力、口干眼干、皮膚瘙癢、肝區疼痛、納差、腹脹、尿黃、鞏膜黃染、脾大、肝區叩擊痛等。檢測患者γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、血清堿性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸轉氨酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)和總膽紅素 (TBil)，以及免疫球蛋白IgM、IgG、IgA等指標，采用日本產Olympus2700型全自動生化儀，試劑由上海科華生物工程股份有限公司提供。

1.6 療效判定標準 參照邱德凱《自身免疫性肝病基礎與臨床》［5］。①完全反應:癥狀顯著改善，肝生化指標在治療第1個月至少改善50%，在24周內AST和γ-GT、ALP水平持續下降到正常上限的兩倍以內，或48周肝生化指標恢復正常，維持治療時持續正常24周;②部分反應:經過標準治療仍未達到滿意的緩解者，這些患者的臨床癥狀、實驗室檢查結果和組織學改變，呈部分改善;③無反應:臨床癥狀、實驗室或組織檢查惡化;④復發:完全反應后，癥狀重現以致需加強治療，并且伴血清AST和γ-GT、ALP水平升高。

1.7 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以()表示，組間比較用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療后總體療效情況 見表1。

表1 兩組患者治療24周后療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較()

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較()

與本組治療前比較，＊＊P＜0.01:與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.3 兩組患者治療前后免疫指標變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫指標結果比較 (，g/L)

表3 兩組患者治療前后免疫指標結果比較 (，g/L)

經過24周治療后，治療組及對照組患者IgM、IgG、IgA均較前有所下降，但統計學無顯著性差異 (P＞0.05)。

3 討論

PBC是一種累及多系統、多器官的自身免疫性肝臟疾病，目前發病機制尚不十分明確，多數患者早期可無癥狀，隨著病程的進展可出現皮膚瘙癢、乏力、腹瀉、門脈高壓等臨床表現，最終發展為失代償期肝硬化。PBC過去在我國人群中少見，近年來隨著國內外對該病研究和診斷技術的不斷提高，在我國肝病患者中的檢出率也逐漸提高［6，7］。目前對于PBC的治療，尚無根治方法，西醫也缺乏特異的防治措施，UDCA是被公認的具有確切療效的首選藥物，該藥物主要通過免疫調節、利膽和細胞保護機制而發揮其改善患者肝功能和延緩疾病進程的作用，對于早期病變有一定的療效［8，9］。其他藥物如腎上腺皮質激素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等療效不肯定，且有較嚴重的不良反應，既使與UDCA聯合使用療效亦不確切［10］。

PBC臨床表現復雜，很難歸屬于某一固定的中醫病證，可在病程的不同階段分別歸屬于中醫的“黃疸”、 “脅痛”、“鼓脹”、“虛勞”、“血枯閉經”、“風瘙癢”等內、婦、皮膚科的中醫病證，病位主要在肝脾腎三臟，病機特征是虛實夾雜，本虛標實，主要有肝腎虧虛、脾胃虛弱和肝膽濕熱這3個證型［9］。近年來，我們治療PBC多例，因深圳地處嶺南地帶，濕熱偏盛，觀察到大多數早中期PBC患者中醫辨證多以肝膽濕熱為主，夾有陰虛、血瘀、脾虛等證，以肝腎陰虛為本，肝膽濕熱為標，并夾氣郁、血瘀等。依據本病病機特點，我們在古方茵陳蒿湯的基礎上化裁組成具有清利濕熱、健脾利濕、活血化瘀功效的加味茵陳蒿湯。方中茵陳、大黃、梔子三者具有清熱利濕、解毒、活血化瘀之功，而且現代醫學證明大黃可促進腸蠕動導致輕瀉，中斷膽紅素與膽汁酸的腸肝循環，這一作用在改善膽汁淤積中特別重要［11］;金錢草、白茅根利尿，使濕熱從小便而出;鱉甲、丹參滋陰潛陽、活血化瘀;鬼箭羽、僵蠶祛風化痰;炒白術健脾利濕，使本方不致攻伐太過損傷脾胃。以上諸藥合用，共奏清熱解毒、健脾益氣、活血化瘀之效。

研究結果表明:采用經驗方加味茵陳蒿湯聯合UDCA治療早中期PBC患者，發揮了中醫藥優勢，提高了療效，改善患者的癥狀及肝功能指標，延緩患者肝纖維化進程，提高患者的生存質量和生存率。因此，中西醫結合治療PBC是有效、可行的。

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