苦參素聯合胸腺因子α1應用于阿德福韋酯治療后HBV DNA陰性HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床研究

吳 凡 黃 樂 田德英△ 程良斌

1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院感染科 (湖北武漢，430030) 2.湖北中醫藥大學附屬醫院肝病中心

慢性乙型肝炎 (CHB)的治療，主要包括調節免疫、抗病毒、減輕肝臟炎癥等。經過抗病毒治療，很多患者從中受益，不但阻止或減緩了病情的發展，延長生命，同時也提高了生活質量。但在長期的治療中，有些患者應答不佳或出現耐藥而導致病情復發。近年來，我們應用苦參素和胸腺因子α1，治療阿德福韋酯抗病毒144周后HBV DNA陰性HBeAg仍然陽性的19例CHB患者，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 150例HBV DNA陽性的HBeAg陽性CHB患者，為2008年6月至2011年11月我院門診及住院病例，其診斷均符合2000年《病毒性肝炎的診斷標準》［1］，排除甲、丙、丁、戊型肝炎，排除酒精性肝損害、自身免疫性疾病及腎臟等疾病。其中男106例 (70.7%)，女44例 (29.3%);年齡最小者23歲，最大者61歲;病程2年～10年。

1.2 治療方法 150例患者，均首次選用阿德福韋酯 (賀維力片10mg/次，口服，1次/d)抗病毒治療，在治療48周、96周、144周時檢測其肝功能等，并記錄患者癥狀變化。治療144周后，選取其中HBV DNA陰性而HBeAg陽性的CHB患者37例，隨機分為兩組，治療組19例，在繼續服用阿德福韋酯治療的基礎上，加用苦參素 (苦參素膠囊0.3g/次，口服，3次/d)和胸腺因子α1(日達仙，1.6mg，皮下注射，2次/周);對照組18例，繼續單獨服用阿德福韋酯。療程均為6個月。

1.3 觀察指標 臨床癥狀體征:體力、食欲、皮膚鞏膜及小便黃染等情況;生化指標:丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)、總膽紅素 (TBil)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸 (HA)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、甲胎蛋白 (AFP);病毒學指標:HBV DNA、乙型肝炎病毒標志物 (HBV-M);影像學檢查:肝膽脾超聲。

1.4 統計學方法 計量資料用均數±標準差表示，應用統計學軟件SPSS 17.0以t檢驗和χ2檢驗進行統計學處理。P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 150例CHB患者抗病毒治療結果

2.1.1 治療后主要癥狀的變化 治療144周后患者乏力、食欲差、腹脹等癥狀明顯改善，好轉率為91.33%。

2.1.2 治療后HBV DNA、HBeAg、ALT復常率 見表1。

表1 治療后HBV DNA、HBeAg陰轉率、ALT復常率比較［n(%)］

2.1.3 其他方面 治療期間患者AFP均在正常值范圍，肝膽脾超聲提示慢性肝病聲像圖改變。

2.2 阿德福韋酯抗病毒治療144周后，HBV DNA陰性而HBeAg仍然陽性的37例CHB患者治療6個月的結果

2.2.1 治療后主要癥狀的變化 治療后患者乏力、食欲差、腹脹等癥狀均有明顯好轉，治療組和對照組好轉率分別為94.7%、88.9%，經比較差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

2.2.2 治療后HBV-M的變化 見表2。

表2 兩組患者治療后HBV-M變化比較［n(%)］

2.2.3 兩組患者治療后血清肝纖維化指標的變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化比較(，ng/ml)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化比較(，ng/ml)

與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

3 討論

CHB的治療主要包括調節免疫、抗病毒、減輕肝臟炎癥等方面。抗病毒治療被視為CHB治療的基本療法［2］。干擾素僅對30%～40%的人群產生效果，長期應用部分患者產生抗干擾素抗體［3］，大大降低治療效果，且干擾素有嚴格的適應癥，臨床適宜人群有限。核苷類似物阿德福韋酯抗病毒機制包括競爭脫氧腺苷三磷酸底物和終止脫氧核糖核酸 (DNA)鏈延長，對HBV具有很強的抑制活性［4］，且對HBV野生株及YMDD變異株均有效［5］。阿德福韋酯雖起效慢，但耐藥率低、持續應答率高，故阿德福韋酯不僅是抗HBV的首選藥物，也常用于拉米夫定耐藥的挽救治療［6］。本研究結果提示，阿德福韋酯可以有效地抑制HBV的復制、改善患者肝功能、促進HBeAg陰轉。

核苷 (酸)類似物能強效抑制HBV，但無法清除cccDNA(共價閉合環狀脫氧核糖核酸)，且面臨應答不佳及耐藥問題［7］。苦參素是一類主要從苦參根以及苦豆子中提取的含有苦參次堿15酮基本結構的化合物，具有調節免疫、抗炎、抗病毒、抗寄生蟲、抗心率失常等作用。胸腺因子α1是胸腺組織分泌的一類具有生理活性的多肽，能夠促使T細胞分泌IFN、IL-2和IL-3等多種細胞因子及T細胞表面細胞因子受體的表達，已廣泛應用于各種疾病的診斷和治療［8］。苦參素聯合胸腺肽治療CHB的報道提示，兩者聯用可明顯改善肝功能、降低病毒載量，延緩病情進展［9～12］。本研究結果提示:在使用阿德福韋酯的基礎上加用苦參素和胸腺因子α1治療可較好地改善患者肝臟炎癥，減輕肝纖維化，取得較高的HBeAg陰轉率，比單用阿德福韋酯效果更明顯，不失為治療CHB的一種較好方法。

［1］中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎的診斷標準 ［J］.中西醫結合肝病雜志，2001，11(1):56-60.

［2］王貴強.慢性乙型肝炎抗病毒治療進展 ［J］.中國實用內科雜志，2005，25(9):774-776.

［3］ANTONELLI G，GURRENTI M，TURRIZIANI O，et al.Neutralizing antibodies to interferon-alpha:relative frequency in patients treated with different interferon preparations［J］.J Infect Dis，1991，163(4):882-885.

［4］董晉鋼，董晉瑛.阿德福韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究［J］.中國藥物與臨床，2004，4(12):943-944.

［5］CULLEN JM，LI DH，BROWN C，et al.Antiviral efficacy and pharmacokinetics of oral adefovir dipivoxil in chronically woodchuck hepatitis virus-infected woodchucks ［J］.Antimicrob Agents Chemother，2001，45(10):2740-2745.

［6］ZENG M，MAO Y，YAO G，et al.A double-blind randomized trial of adefovir dipivoxil in Chinese subjects with HBeAg-positive chronic hepatitis B ［J］.Hepatology，2006，44(1):108-116.

［7］萬謨彬.慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒優化治療 ［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(6):402-404.

［8］ANCELL CD，PHIPPS J，YOUNG L.Thymosin alpha-1 ［J］.Am J Healthsyst Pharm，2001，58(10):879-888.

［9］徐密琴.胸腺肽腸溶片聯合苦參素對慢性乙型肝炎的療效觀察［J］.陜西中醫學院學報，2005，28(2):17-18.

［10］陳志華.苦參素聯合胸腺肽治療慢性乙型肝炎療效觀察 ［J］.中華誤診學雜志，2005，5(7):1233-1234.

［11］蔡艷萍，胡萍，唐長華.苦參素聯合胸腺肽-α1治療慢性乙型肝炎30例［J］.中西醫結合肝病雜志，2005，15(6):370-371.

［12］賀愛輝，張少華，管岑，等.苦參素聯合胸腺肽治療慢性乙型肝炎療效觀察 ［J］.實用肝臟病雜志，2006，9(3):164-166.