氨磺必利與利培酮治療首發精神分裂癥療效和安全性對照研究☆

劉林晶 劉家洪 唐偉 陳大春

氨磺必利和利培酮均為非典型抗精神病藥物，國外氨磺必利與利培酮對急性期精神分裂癥的對照研究顯示了氨磺必利在療效和安全性方面的優勢［1-4］。目前國內研究顯示氨磺必利對陽性、陰性癥狀均有效［5］。而利培酮療效確切，對代謝、內分泌的影響［6-7］已受到關注。本研究采用8周隨機開放對照研究，比較氨磺必利和利培酮治療首發精神分裂癥的療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自溫州康寧醫院2010年10月至2011年7月住院的首發精神分裂癥患者。入組標準參考Lieberman等［8］的標準：①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版 （Diagnostic and Sta?tistical Manual of Mental Disorders，4th edition，DSM?Ⅳ）精神分裂癥診斷；②病程≤60月；③病人未用過抗精神病藥；④年齡18～45歲；⑤陽性和陰性癥狀量表 （positive and negative symptoms scale，PANSS）總分≧60。排除標準：①嚴重中樞神經系統疾病；②嚴重的軀體疾病，如糖尿病，高血壓，內分泌系統疾病；③顯著心電圖異常（尤其QTc﹥450 ms）；④妊娠、計劃妊娠或哺乳期的女性。共有76人符合以上標準，男40人，女36人，年齡19～45（28.9±7.6）歲，病程 1～60（21.6±17.6）個月，所有入組患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性隨機開放性對照研究，采用隨機數字表法以1∶1的比例隨機進入氨磺必利組（38人）和利培酮組（38人），研究周期為8周。符合入組標準的首發精神分裂癥患者分別接受氨磺必利（賽諾菲—安萬特公司）100～800 mg／d或利培酮（楊森公司，片劑）4～6 mg／d治療。分別于基線和治療8周采用PANSS、卡爾加精神分裂癥抑郁量表（calgary depression scale for schizophre?nia，CDSS）評定臨床療效。

療效評價：以PANSS總分減分率為主要療效指標：＜30%為無效，30%～49%為好轉，50%～69%為顯著進步，≥70%為痊愈。以好轉以上為治療有效。以PANSS陰性癥狀量表和CDSS來評價陰性癥狀、抑郁癥狀。研究開始前對研究人員進行量表一致性培訓，組內相關系數（intraclass correla?tion coefficient，ICC）≥0.8。

安全性評價：自基線至研究結束記錄所有不良事件，在基線和治療8周進行空腹血糖、空腹胰島素、泌乳素和心電圖檢查，測生命體征和體重，用Simpson錐體外系副反應評定量表 （simpson ex?trapyramidal scale，SEPS）評定錐體外系副反應（EPS）。

實驗室指標檢測：研究對象采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG），酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測空腹胰島素（FINS），采用免疫化學發光（雙抗體夾心法）檢測泌乳素（PRL）。計算胰島素抵抗指數（insulin resistance index，IRI） =FPG （mmol／L）× FINS（ mIU／L） ／22.5。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0對結果進行統計分析。計數資料χ2檢驗，正態分布計量資料經獨立樣本t檢驗，非正態計量資料經u檢驗，檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 一般情況 兩組基線時性別（χ2=0.213，P﹥0.05）、年齡（t=0.508，P ﹥0.05）、病程（t=0.34，P﹥0.05）無統計學差異。PANSS總分（t=0.967，P﹥ 0.05）、PANSS 陽 性量表 分 （t=0.141，P﹥0.05）、PANSS 陰性性量表分（t=1.525，P ﹥ 0.05）、CDSS評分（t=0.171，P﹥0.05）均無統計學差異。因患者提前出院、家屬要求更改治療等原因，氨磺必利組有36例（94.7%）完成研究，其中男19例，女 17例，平均年齡（29.3± 7.8）歲，病程（21.0±17.8）月，利培酮組有 34例（89.5%）完成研究，其中男19例，女15例，平均年齡為（28.5±7.6）歲，病程（22.2±17.6）月。兩組完成研究的患者性別（χ2=0.068，P ﹥0.05）、年 齡 （t=0.407，P ﹥0.05）、病程（t=0.278，P ﹥0.05）無差異，脫落率無差異（χ2=0.724，t ﹥ 0.05）。

2.2 臨床療效評價 氨磺必利組痊愈6例、顯著進步20例、進步7例、無效3例，有效率91.7%，利培酮組分別為 5例、17例、7例、5例，有效率85.3%，差異無統計學意義（χ2=0.701，P ﹥ 0.05）。治療8周后氨磺必利組PANSS總分和陽性量表分減分差異無統計學意義，PANSS陰性量表減分和CDSS 減分更明顯（P﹤0.05），見表 1。

2.3 安全性評價

2.3.1 兩組不良事件比較 氨磺必利組9例 （停經、泌乳等泌乳素相關事件3例、需治療的EPS 1例、發熱1例、惡心1例、失眠1例），利培酮組14例（停經、泌乳等泌乳素相關事件3例、需治療的EPS 4例、心電圖QT延長2例、低血壓1例、嗜睡1例、天冬氨酸氨基轉移酶升高升高1例），差異無統計學意義（χ2=2.074，P﹥0.05）。 均無嚴重不良事件發生。

2.3.2 兩組心血管系統、代謝、泌乳素、EPS比較基線氨磺必利組和利培酮組坐位血壓異常率、脈率異常率、QTc值、體重、空腹血糖、胰島素抵抗、泌乳素水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后氨磺必利組血壓異常率、脈率異常率、QTc延長 ﹥ 60 ms（或QTc≥ 450 ms）的比率和QTc增加值均小于利培酮組（P﹤0.05），體重增加值、空腹血糖增加值、胰島素抵抗指數增加值、空腹血糖異常率均小于利培酮組 （P﹤ 0.05），EPS發生率（P﹤ 0.01）和EPS增分值（P﹤ 0.05）小于利培酮組，泌乳素升高發生率小于利培酮組（P﹤0.05），見表2。

3 討論

氨磺必利為苯甲酰胺類抗精神病藥，對多巴胺D3和D2受體具有選擇性拮抗作用，高劑量選擇性阻斷邊緣系統中部的突觸后DA受體，使DA結合位點減少，對陽性癥狀有效；低劑量優先阻斷突觸前D3／D2受體，從而出現負反饋機制的中斷，增加前額葉皮質和邊緣系統中DA釋放，對精神分裂癥陰性癥狀、抑郁癥狀產生作用［9］。

表1 兩組治療8周各量表減分比較 （）

表1 兩組治療8周各量表減分比較 （）

1）與利培酮組相比，經t檢驗，P﹤0.05

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表2 兩組結束時血壓、脈率、心電圖、代謝、泌乳素、EPS比較

研究顯示氨磺必利對精神分裂癥的陰性癥狀、抑郁癥狀療效優于利培酮［2，4，5，10］。本研究顯示氨磺必利和利培酮治療首發精神分裂癥總體療效相似，但氨磺必利在陰性癥狀、抑郁癥狀方面顯示出優勢，與以上報道一致。Hwang等［2］的研究結果氨磺必利和利培酮對PANSS陰性癥狀量表的減分無差異，與本研究不同，可能與病例選擇、服藥劑量（氨磺必利 400 ～ 800 mg／d）不同有關［8］。

抗精神病藥通過阻斷K+通道而延長心臟復極化，在心電圖上表示為QT間期延長，可以被看作為致死性心律失常（尖端扭轉室性心律失常）和猝死的危險信號。本研結果氨磺必利組引起QTc間期延長的幅度很小，明顯小于利培酮組，與氨磺必利對QTc間期無明顯影響的報道［11］相符。氨磺必利對血壓、脈率的影響小于利培酮，與Hwang等［2］的研究結論一致。氨磺必利組引起QTc間期延長的幅度和比率均小于利培酮組，對血壓、脈率的影響小于利培酮，顯示了氨磺必利對心血管系統副作用方面的安全性高于利培酮。本研究氨磺必利組有3例出現竇性心動過緩，心率在54～59次／分，不需特殊醫療干預，鑒于有報道氨磺必利可引起心動過緩［12］，故需引起關注。本研究氨磺必利組體重增加（0.6 kg），小于利培酮組（1.5 kg），與報道氨磺必利引起體重增加小于利培酮的結果一致［2，10］。本研究氨磺必利對空腹血糖、胰島素抵抗等糖代謝指標的影響小于利培酮，目前尚未見有關報道。氨磺必利對心血管系統、體重和代謝的影響較小，與其與D2、D3以外的其它神經遞質受體如a-腎上腺素能受體、組胺H1受體缺乏顯著的親和力有關。

本研究氨磺必利組EPS增分及出現率均小于利培酮，與報道一致［3］，與其優先阻斷邊緣系統而非紋狀體的 D3／D2受體（且 D3﹥D2）有關［8，13］，亦有報道氨磺必利與利培酮EPS相當［2］，可能與各研究方法不同，使用藥物劑量不同、治療時間不同等因素有關，尚需進一步驗證。氨磺必利對垂體D3／D2受體占有率高于中央區，可能是高泌乳素血癥的機制［14］。本研究兩組泌乳素升高程度相當，但利培酮組升高人數較多，尚未見相關報道，有待于進一步研究。

本研究顯示氨磺必利和利培酮總體療效相似，但氨磺必利對精神分裂癥陰性癥狀、抑郁癥狀改善更好，在心血管系統、代謝、EPS、內分泌等方面更具優勢。本研究未能采用雙盲對照研究，可能造成一定程度的主觀偏倚；未將以陰性癥狀為主的病例單獨采用低劑量治療進行對照研究研究時間為8周，藥物的副反應如高泌乳素血癥可能未完全表現，需要今后采用更多樣本量、更長觀察時間來進一步驗證。

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