不同藥物聯合治療藥物過度使用性頭痛的療效及安全性

趙紅如 張群英 蔡秀英 董萬利

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經血管性疾患，好發于中青年女性。超過1／2的患者因頭痛影響工作、學習，近1／3的患者因頭痛而不能工作或做家務。因不規范治療或藥物濫用導致患者出現長期嚴重的慢性頭痛，工作效率和生活質量大大降低，且四處求醫給家庭造成沉重負擔。我國患者中大多數對偏頭痛存在認識誤區，把偏頭痛當作一種癥狀而非疾病進行治療，導致頭痛發作期過多使用止痛藥物而引發藥物濫用現象的發生。藥物濫用不但不能改善癥狀，還會加重病情，產生藥物依賴，演變成MOH。近年來有關MOH的國外文獻較多，但國內尚缺乏相關的研究報道，研究重點探討蘇州地區MOH患者的臨床特征及不同藥物聯合治療MOH的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年3月到2011年3月在我院頭痛專科門診序貫就診的頭痛患者1775例，其中原發性頭痛905例，所有患者均根據病史及體格檢查，并經頭顱CT或 MRI及EEG、腦脊液等檢查排除繼發性頭痛。按照第二版頭痛疾患的國際分類（ICHD?Ⅱ）［1］，其中偏頭痛 480 例，緊張型頭痛402例，叢集性頭痛16例，其他原發性頭痛7例（新發每日持續頭痛2例，性交后頭痛2例，持續偏側頭痛3例）。480例偏頭痛患者，年齡（10～92）歲。男 117 例，平均年齡（41.9 ± 11.4）歲，女363例，平均（40.7± 14.9）歲。

1.2 方法 對所有偏頭痛患者詳細詢問其病史，了解病程，有無家族史，頭痛發作頻率、緩解方式及對工作、家務等的影響，既往治療情況，止痛劑的具體使用。其中每個月頭痛時間長達15 d以上，每月混合使用各種止痛劑10 d以上或單純鎮痛藥15 d以上，規律使用大于3個月者，在過度用藥期間頭痛進展或明顯加重，排除其他繼發性頭痛，診斷為很可能的MOH［2］。理論上為了達到確診MOH的標準，須讓患者停用止痛藥2個月，觀察其是否能恢復為周期性發作的偏頭痛，但為防止MOH患者可能出現撤藥反應或不能耐受的頭痛而重新服用止痛藥的情況，故對所有很可能的MOH患者，撤藥后立即給予了預防治療方案。臨床診斷的MOH患者主要由偏頭痛或緊張型頭痛過度用藥轉化而來，但考慮到兩種類型的頭痛存在不同的發病誘因和機制，資料的可比性不強。故本研究重點關注那些最初表現為周期性偏頭痛后來因止痛藥物過度應用轉化為MOH者的臨床特征，并比較不同藥物組合治療MOH的療效及安全性。目的是提醒臨床醫師對偏頭痛患者的規范治療和預防，謹防向MOH轉化。

入組標準：①年齡18歲～75歲；②根據發病初期的癥狀，符合偏頭痛診斷［1］者；③入組前至少每個月連續使用各種止痛藥10 d以上，規律使用大于3個月者；④服用止痛藥無效，每個月頭痛時間長達15 d天以上。排除標準：①合并緊張型頭痛患者；②既往有抑郁癥或焦慮癥者，入組時Hamilton抑郁量表（17項）評分 ＞17分或焦慮量表（14項）評分＞14分者；③其他各種原因導致的繼發性頭痛；④患有竇性心動過緩、哮喘、青光眼及腎結石等疾病者。

研究著重比較符合上述診斷和入組標準的很可能的MOH患者及性別、年齡匹配的周期性偏頭痛患者，在起病年齡、頭痛家族史及近半年內使用復方止痛劑比例等方面的差異，并行MIDAS調查，根據問卷評分將殘疾程度分為4級：1級，0～5分，輕微殘疾；2級，6～ 10分，輕度殘疾；3級，11～20分，中度殘疾；4級，21分以上，重度殘疾。明確周期性偏頭痛向MOH轉化可能的相關因素。對很可能MOH患者，即日起停用各種止痛劑，并反復強調其必要性。同時按隨機數字表分組，分別給予偏頭痛預防藥物鹽酸氟桂利嗪（5 mg qn）+普萘洛爾（10 mg tid）（Ⅰ組）或托吡酯（25 mg bid*7 d 后增加為 50 mg bid）+ 阿米替林（25 mg qn）（Ⅱ組），連續使用三個月，比較兩組MOH患者在止痛劑的使用比例、每月頭痛天數、MIDAS總分及不良反應發生率方面的差異。本研究經醫院倫理委員會批準，所有觀察對象對研究知情并簽署同意書。

1.3 統計學方法 統計分析使用SPSS 17.0軟件，對年齡、性別進行描述性分析，近似正態分布的計量資料以表示，計數資料以率表示，行χ2檢驗。兩樣本均數的比較采用獨立樣本t檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 MOH組臨床資料 46例患者符合很可能的MOH診斷標準。其中女35例，平均年齡 （39.8±8.9）歲，男 11 例，平均年齡（41.9 ± 8.6）歲。 男∶女=1∶3.2，病程2～50年。46例患者中無患者使用過曲坦類或麥角類的止痛藥。42例使用過兩種以上的復方止痛藥，4例僅服用單方止痛藥。3例患者每次頭痛需聯合使用止痛劑和安定。與MOH組年齡、性別匹配的周期性偏頭痛患者有384例。

2.2 MOH組與周期性偏頭痛組患者臨床特征比較 兩組在起病年齡上無明顯差異 （P＞0.05）。MOH組頭痛家族史比例（67.4%）稍高于周期性偏頭痛組（54.9%）（P＞0.05），使用復方止痛劑的比例及中重度殘疾比例均顯著高于周期性偏頭痛組（P＜0.001）（見表1）。因入組患者病程長短不一，多數不能清晰回憶發病初期的頭痛頻率，故未對基線期的發作頻率進行統計學比較。

2.3 治療與轉歸 分組治療3個月后，兩組MOH患者止痛劑的使用比例（10.5%與10.0%）、每個月頭痛天數 （3.21±0.85 d與 3.05±0.83 d） 及MI?DAS評分（19.70±7.00與18.30±6.77）均無統計學差異（P ＞ 0.05）（見表 2）。

觀察期結束時第Ⅰ組失訪4例，第Ⅱ組失訪3例，兩組均無患者痊愈。不良反應的發生率分別為 10.5%及 10.0%，無統計學差異（χ2=0.003，P＞0.05）（見表2）。Ⅰ組主要表現為體重增加，Ⅱ組主要表現為面部及或肢體麻木及口干等，但均能忍受。

表1 MOH組與周期性偏頭痛組臨床特征

表2 兩種治療方案的轉歸和不良反應發生率

3 討論

MOH是一種由于過度使用頭痛急性期治療藥物如止痛劑、曲坦類、阿片類或其他復合物等導致的慢性疾病，MOH可以嚴重影響患者的生活質量，并帶來沉重的社會負擔［3-4］。MOH中大多數由原發性偏頭痛轉化而來，少部分因緊張性頭痛濫用止痛劑導致［2］。以往研究報道MOH患者與周期性偏頭痛相比，初次發作偏頭痛的年齡更早［5］，且MOH患者中女性占絕對優勢（占95%）［6］。低教育水平、不良的職業狀況及低收入水平（后者僅限于男性）會增加MOH的發生風險［7］。

本組資料表明，MOH患者與周期性偏頭痛患者相比發病年齡無顯著差異。該結果與國外報道［5］不同，考慮與患者來源于不同的人種及社會文化背景不同有關。以往研究證明遺傳因素在偏頭痛的發生中起重要作用［8］。本研究表明，發作性偏頭痛組患者家族史比例為54.9%，與以往報道（50%～80%）相符。MOH組頭痛家族史比例（67.4%）稍高于發作性偏頭痛組，提示遺傳因素在MOH的發生中可能更重要。本組資料表明MOH組使用復方止痛藥的比例為 89.1%，與國內邱恩超等［9］（91.2%）及日本 Imai等［10］的報告（85.1%）接近，但遠高于國外 Limmroth等［11］的報告（48%）。 考慮與社會文化背景差異有關，國內各種復方止痛劑如去痛片、散利痛、頭痛粉、索密痛等作為非處方藥物可以自行購買，很多地區缺乏曲坦類和麥角類止痛藥。而國外除單方止痛藥或復方止痛藥外，使用多種曲坦類藥物治療偏頭痛。濫用復方止痛劑是導致我國偏頭痛患者發生MOH的主要原因，需引起臨床醫生的高度重視。

MIDAS主要計算最近3個月內因頭痛而病休、工作／學習效率降低一半以上、不能做家務、家務勞動效率下降一半以上及因頭痛而無法參加社會活動的天數的總和，該問卷最大程度反映了頭痛對工作能力和生活質量的影響。本組資料顯示MOH組中重度殘疾的比例（76.1%）顯著高于周期性偏頭痛組（19.5%）。國外研究也表明MOH患者MIDAS總分比發作性偏頭痛大約高3倍［12］。提示MOH一旦發生，嚴重影響工作和生活，造成殘疾。本研究發現MOH患者因頭痛而病休的天數占總分比例不高，而工作／學習效率下降一半以上或因頭痛不能做家務及無法參加社會活動的天數在總分中占據很高分值。說明大部分頭痛患者即便頭痛明顯，也不愿誤工和曠課，但顯然不愿做家務或參與社會活動如參加聚會等。由于不想耽誤工作和學習，也造成不能及時接受規范有效的治療和預防，導致自行濫用藥物，引發更嚴重的頭痛。

目前關于MOH撤藥后的治療因缺乏大規模研究證據沒有統一的推薦方案，多數專家建議撤除止痛藥的同時給予預防性藥物。為防止戒斷癥狀，阿片類或巴比妥類藥物撤藥需緩慢。本組MOH患者服用的主要是復方或單方止痛藥，可快速撤藥。專家建議MOH撤藥后的預防治療藥物選擇主要根據以往頭痛的類型、藥物可能出現的不良反應、患者的意愿及醫生的用藥經驗。既往經驗研究表明預防偏頭痛聯合用藥療效比單藥更好，故本研究采用了聯合預防方案。西比靈、心得安及妥泰均為偏頭痛預防的一線推薦藥物，作者以往的經驗也發現上述藥物的兩兩聯合預防偏頭痛療效確切，安全性好，且多數患者見效快，故采取了不同藥物聯合治療，目的是為今后臨床治療提供更多選擇。考慮到偏頭痛患者多為中青年女性，盡管丙戊酸療效確切，但副作用大，未選為治療用藥。

MOH患者在停用止痛劑后立即啟動鹽酸氟桂利嗪＋普萘洛爾或托吡酯＋阿米替林兩種藥物的聯合預防，結果表明兩組在3個月后止痛藥的使用比例、每個月頭痛天數及MIDAS總分三方面無統計學差異。多數患者僅偶爾勞累、天氣變化或嘈雜環境中出現頭痛，但程度較以往明顯減輕，不影響工作生活，且休息后均能緩解。由此可見，盡管給予了規范的預防治療，但仍需避免各種以往相關誘發因素，從而將頭痛發作控制到最理想狀態。

兩組均無患者痊愈，一方面考慮隨訪期尚短，還需要長期治療后進行療效再評估。另一方面也提示我們在臨床工作中需要跟患者充分溝通，以便建立正確的治療預期。

兩組不良反應發生率相當，Ⅰ組主要表現為體重增加，我們分析原因如下：①藥物本身的副作用；②患者既往因慢性頭痛導致生活質量嚴重下降，進食睡眠等日常活動顯著受影響，一旦頭痛明顯緩解，飲食睡眠會有顯著改善，由此也會帶來體重增加。Ⅱ組主要不良反應為面部及肢體麻木，考慮主要為妥泰導致。但患者認為與頭痛導致的失能相比，該不良反應可以忍受。此外，考慮到西比靈和心得安兩種藥物都有導致抑郁的可能，我們沒有納入中重度抑郁焦慮癥患者（占MOH總數的20%）。既往的治療經驗表明，二者聯用較單藥治療在預防偏頭痛復發方面的優勢更明顯。我們的研究觀察表明患者頭痛發作減少，程度減輕，避免了抑郁焦慮的發生。僅個別患者感覺內在動力不足，堅持服藥后癥狀無加重。

對成年患者我們選用妥泰，一方面緩慢加量，對認知功能影響小，另一方面，妥泰預防慢性偏頭痛證據充分［13－14］。本組資料也表明妥泰治療 MOH療效確切。

7例未能完成研究觀察。其中4例患者初次就診1個月后因頭痛明顯緩解，工作繁忙等原因未復診，自行在藥房購藥，并間斷服用。2例患者治療一月后癥狀緩解即自行停藥，1例在首診2個月后發生腦梗死。

本研究觀察顯示，對于很可能的MOH患者，立即停用止痛藥，同時啟動聯合預防的治療方案，大多數患者療效佳，耐受性好。當然，本組資料病例數有限，有待今后更大規模的隨機對照研究，進一步探索MOH患者撤藥后更合理的預防治療方案。

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