神經(jīng)型布氏桿菌病的臨床特點(diǎn)（附5例報(bào)告）

叢琳 曲紅巖

布氏桿菌病是世界上最常見的動物傳染病，每年新發(fā)病例超過50萬例，全球分布不均［1］。在我國，該病主要流行于內(nèi)蒙古自治區(qū)、吉林省、黑龍江省和新疆維吾爾自治區(qū)等地。人類感染布氏桿菌病的典型途徑是食用流行地區(qū)未高溫消毒的牛奶或者奶制品，在發(fā)展中國家主要是職業(yè)接觸，飼養(yǎng)牲畜、屠夫、畜牧及獸醫(yī)等。作為布氏桿菌病的嚴(yán)重并發(fā)癥，首例神經(jīng)型布氏桿菌病于1896年報(bào)道［2］。其臨床表現(xiàn)多樣，包括腦膜炎、腦膜腦炎、脊髓炎和脊髓病、周圍神經(jīng)和多顱神經(jīng)炎、精神癥狀以及血管受累等。為提高對本病的認(rèn)識，現(xiàn)將宣武醫(yī)院2005年～2010年收治的5例神經(jīng)型布氏桿菌病患者的臨床資料回顧分析報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 男2例，女3例，年齡20～52歲，平均年齡32歲。所有患者均符合神經(jīng)型布氏桿菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：①流行病學(xué)接觸史；②神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)臨床表現(xiàn)；③腦脊液改變早期類似病毒性腦膜炎，蛋白和細(xì)胞數(shù)輕度升高，以淋巴細(xì)胞為主，葡萄糖和氯化物正常，后期細(xì)胞數(shù)中度升高，以淋巴細(xì)胞為主，葡萄糖和氯化物降低，類似于結(jié)核性腦膜炎；④從患者血、骨髓或腦脊液中分離出布氏桿菌，或者血清學(xué)凝集試驗(yàn)效價(jià)＞1∶160，或者腦脊液布氏桿菌抗體陽性；⑤針對布氏桿菌治療有效、病情好轉(zhuǎn)；⑥除外其他類似疾病。

1.2 研究方法 對5例神經(jīng)型布氏桿菌病患者的流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)特異性檢查、腦穿檢查結(jié)果和影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 病因 5例均來自流行地區(qū)。4例有牛和羊密切接觸史，1例經(jīng)常飲用生牛奶。

2.2 臨床癥狀 5例均為亞急性或慢性起病，不同程度的發(fā)熱、頭痛，其他癥狀包括：多汗3例，惡心嘔吐2例，關(guān)節(jié)疼痛2例，肢體無力伴尿便潴留2例，雙眼視力下降1例，雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹1例，周圍性面癱1例，腦膜刺激征陽性3例。5例均無肝脾腫大。

表1 5例神經(jīng)型布氏桿菌病患者的臨床資料

2.3 輔助檢查 ①腰椎穿刺：4例入院后行腰穿腦脊液檢查。3例顱內(nèi)壓增高，1例正常。腦脊液均無色清亮。2例細(xì)胞數(shù)增多（30～178×106／L），以淋巴細(xì)胞為主，2例正常。2例蛋白增高（0.57～ 1.31g／L），2 例正常；3 例糖降低（0.9～2.28mmol／L），1例正常；3例氯化物稍降低（113～ 116 mmol／L），1例正常。4例腦脊液涂片查細(xì)菌、墨汁染色查隱球菌、抗酸染色查結(jié)核菌以及囊蟲酶標(biāo)試驗(yàn)均為陰性。②病原學(xué)特異性檢查：5例布氏桿菌血清凝集實(shí)驗(yàn)均為陽性，2例進(jìn)行了腦脊液布氏桿菌培養(yǎng)但為陰性。③ 影像學(xué)檢查：5例患者均予MRI檢查，1例頸髓MRI示脊髓腫脹、頸2～7椎體對應(yīng)髓內(nèi)異常信號。1例頭顱MRI示右側(cè)延髓、腦干下部背側(cè)異常信號。1例頭顱MRI示右側(cè)側(cè)腦室旁陳舊病灶，頭頸CT血管造影（CTA）示雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端中重度狹窄伴多發(fā)微小血管，考慮煙霧病可能。5例患者的詳細(xì)臨床資料見表1。

2.4 診斷與治療 2例診斷布氏桿菌病并發(fā)腦膜炎，2例診斷布氏桿菌病并發(fā)腦脊髓膜炎，1例診斷布氏桿菌病并發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄。1例當(dāng)天退院，其余病例均應(yīng)用米諾環(huán)素，利福平及頭孢曲松3種藥物聯(lián)合治療，1周左右體溫下降，頭痛開始緩解，2周后神經(jīng)功能開始恢復(fù)，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)診治。6個(gè)月后電話隨訪患者病情好轉(zhuǎn)，腦脊液均恢復(fù)正常。但影像學(xué)資料不詳。

3 討論

布氏桿菌可能作為一種細(xì)胞因子或內(nèi)毒素對神經(jīng)組織產(chǎn)生作用，直接或間接影響神經(jīng)系統(tǒng)。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，參與了本病的免疫病理機(jī)制。某些免疫機(jī)制導(dǎo)致了腦和脊髓白質(zhì)的脫髓鞘病變［4-5］。

神經(jīng)型布氏桿菌病是布氏桿菌病少見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為 1.7% ～10%，病死率為 0～7%［2］。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以是布氏桿菌病的惟一表現(xiàn)，也可以是慢性布氏桿菌病的系統(tǒng)癥狀之一。最常見表現(xiàn)為腦膜炎、腦膜腦炎或腦脊髓膜炎，在疾病早期即可出現(xiàn)；其他常見神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括多顱神經(jīng)病、多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)炎、脊髓炎等。其他報(bào)道［6］還有腦膿腫、硬腦膜外膿腫、短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)靜脈血栓、單純顱高壓綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、神經(jīng)型尿崩癥、垂體膿腫、不可逆性視神經(jīng)乳頭炎、認(rèn)知和情感障礙等。本組研究中，最常見的也是腦膜炎和腦脊髓膜炎。而在布氏桿菌病中經(jīng)常出現(xiàn)的肝、脾腫大，本組中則無1例出現(xiàn)。在Hanefi等［7］的研究中，顱神經(jīng)受累是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，聽神經(jīng)和展神經(jīng)最易累及，其次為面神經(jīng)。聽力喪失可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)聽覺通路受損或內(nèi)毒素引起血管反射性痙攣導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血所致。展神經(jīng)在顱內(nèi)行程最長，因此容易受到直接和間接的損傷如微血管梗塞或者直接受壓。本組研究中，雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹1例，周圍性面癱1例。另外，本組中還有雙眼視力下降1例，考慮系視神經(jīng)受損所致。顱神經(jīng)麻痹在應(yīng)用抗生素后通常可完全恢復(fù)，而那些慢性神經(jīng)系統(tǒng)感染病例則往往遺留永久性的神經(jīng)損害［8-9］。值得一提的是，本組研究中，1例患者M(jìn)RI及CTA均提示煙霧病的可能，推測煙霧病可能與布氏桿菌感染引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)性腦血管炎有關(guān)。在神經(jīng)型布氏桿菌病中腦血管受累主要通過兩種機(jī)制。第一個(gè)機(jī)制是細(xì)菌性動脈瘤的破裂。另一個(gè)機(jī)制是血管的炎癥過程參與，尤其是動脈炎［10］。遺憾的是，由于患者經(jīng)濟(jì)的原因，病情好轉(zhuǎn)后患者未復(fù)查MRA及CTA，故無法觀察血管的變化，有無相應(yīng)改善。所以布氏桿菌病與煙霧病并存的可能性尚無法排除。

A1?Sous 等［11］研究了 23 例布氏桿菌病患者的神經(jīng)系統(tǒng)影像，主要發(fā)現(xiàn)以下3種表現(xiàn)：炎癥反應(yīng)、白質(zhì)損害、血管損傷。炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為肉芽腫形成，腦脊髓膜或神經(jīng)根強(qiáng)化，可通過實(shí)驗(yàn)室檢查與其他的感染性疾病如結(jié)核、霉菌感染、類肉瘤病等鑒別。本組研究中，3例患者影像學(xué)檢查出現(xiàn)異常，1例患者頸髓MRI示脊髓腫脹、頸2～頸7椎體對應(yīng)髓內(nèi)異常信號。1例患者頭顱MRI示右側(cè)延髓、腦干下部背側(cè)異常信號。1例患者頭顱MRI示右側(cè)側(cè)腦室旁陳舊病灶，基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)流空信號。頭頸聯(lián)合CTA示雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端中重度狹窄伴多發(fā)微小血管，考慮煙霧病可能。

盡管從血清等標(biāo)本分離出布氏桿菌是診斷布氏桿菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但在很多報(bào)導(dǎo)中培養(yǎng)陽性率不到50%。而神經(jīng)型布氏桿菌病患者的CSF細(xì)菌分離率更是不足20%。大部分病例通過血清陽性伴異常的臨床和腦脊液而診斷［12］。分離率低的原因之一與細(xì)菌的生長特性有關(guān)。布氏桿菌在體外生長困難，分離需要延長培養(yǎng)時(shí)間，培養(yǎng)至少超過28 d。本組2例進(jìn)行了腦脊液培養(yǎng)，均未分離出布氏桿菌。

布氏桿菌主要在細(xì)胞內(nèi)生存繁殖，普通藥物很難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)菌，故布氏桿菌病很難根治且易復(fù)發(fā)，應(yīng)選擇有較強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透作用的抗生素聯(lián)合應(yīng)用，以長療程或多療程治療。目前國內(nèi)外多以多西環(huán)素（100 mg，每日 2次，持續(xù) 6周）和利福平（600～ 900 mg／d，持續(xù)6周）為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合氨基糖苷類或者頭孢三嗪或者喹諾酮類中的1種，3種抗生素聯(lián)合治療，根據(jù)治療反應(yīng)治療幾個(gè)月可取得較好效果［13］。

綜上所述，當(dāng)有證據(jù)表明存在布氏桿菌感染，腦脊液提示炎癥改變，神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)無法用其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病來解釋時(shí)，要考慮神經(jīng)型布氏桿菌病的可能。

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