阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動障礙的對照研究

任志斌 金衛東 王鶴秋

兒童抽動障礙（tic disorders）是兒童和青少年時期最多見的運動障礙，以不自主的、反復的、快速的一個或多個部位肌肉抽動或發聲抽動為基本特征，部分患兒伴有情緒障礙、注意缺陷多動性障礙和強迫障礙［1］。抽動病程可呈短暫的或慢性的，甚至持續終身。目前對抽動障礙的藥物治療仍以氟哌啶醇為首選，盡管療效可靠，但仍有部分患者的癥狀控制不滿意，而且該類藥物有難以忍受的副作用，僅有20%～30%的患者能堅持長期治療［2］，目前新型抗精神病藥，利培酮，奧氮平都有較多的研究用于抽動障礙［3-5］。阿立哌唑近幾年國外有人做過治療Tourett綜合征的研究［6］，國內北京安定醫院也做了自身對照研究［7］，而缺少隨機對照研究，為此我們進行阿立哌唑和氟哌啶醇的對照研究，旨在驗證其療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為2010年8月至2011年9月就診于浙江省精神衛生中心的抽動障礙患兒。入組標準：①均符合美國《精神疾病診斷統計手冊》第四版修訂本 （Diagnostic and Statistical Manual of Metal Disorders?Ⅵ?Text Revision） 關于兒童抽動障礙中慢性抽動障礙或Tourett綜合征診斷標準［8］；②耶魯抽動癥嚴重程度量表（yale global tic severity scale，YGTSS）得分≥25分；③性別不限，5歲≤年齡≤16歲。排除標準：患有嚴重軀體疾病者及對研究藥物過敏者。68例患兒中男58例，女10例，年齡5～16歲，其中慢性抽動障礙52例，Tourett綜合征16例。阿立哌唑組中慢性抽動障礙28例，Tourett綜合征6例，其中男31例、女3例；氟哌啶醇組中慢性抽動障礙24例，Tourett綜合征10例，其中男27例、女7例。患者和／或監護人均知情同意并自愿接受治療，還通過了醫院倫理委員會的討論。

1.2 研究方法 本研究采用隨機、對照的臨床試驗設計。將入選患兒根據隨機表法隨機分配入阿立哌唑組或氟哌定醇組，每組34例，療程8周。

1.2.1 給藥方法 阿立哌唑組阿立哌唑的起始劑量2.5 mg／d，逐漸增加劑量，1周后加至 5～20 mg／d。氟哌啶醇組氟哌啶醇的起始劑量1 mg／d，逐漸增加劑量，1周后加至2～8 mg／d。

1.2.2 療效及副反應評定 于治療前、第2周、第4周、第 8周末評測 YGTSS，TESS，以 YGTSS減分率評定療效，治療后YGTSS減分率≥80%定為痊愈，減分率60% ～79%定為顯好，30%～59%為好轉，＜ 30%為無效［4，7］。 本研究以減分率≥30%為有效。每名患兒都有3名精神科醫師診斷，試驗前都進行量表培訓，一致性檢驗的kappa值到達0.82～0.91，未采用盲法進行評定。

1.2.3 統計方法 全部數據采用SPSS 15.0統計軟件進行統計分析，數據以（）表示。采用t檢驗和χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患兒在年齡，性別，抽動障礙類型無統計學差異（P﹥0.05），兩組具有可比性。兩組患兒入組時的YGTSS評分分別為55.32±12.23和 54.56±13.08，無統計學差異（P﹥0.05）。所有患兒中63例完成8周觀察，阿立哌唑組有1例脫落（失訪，具體原因不細），氟哌啶醇組脫落4例（2例失訪，2例因錐體外系反應終止研究），脫落患兒均不納入統計。

2.2 阿立哌唑組與氟哌啶醇組臨床療效比較 本研究發現阿立哌唑組有效率為（26／33）79%；氟哌啶醇組，有效率為（22／30）73%，兩組療效比較，差異無統計學意義（χ2=0.354，P＞0.05）。在治療第 2 周末（t=1.213，P ＞ 0.05），4周末（t=0.385，P ＞ 0.05），8周末（t=0.203，P ＞ 0.05）兩組 YGTSS總分都明顯下降，而減分率比較無統計學意義差異，見表 1。

2.3 阿立哌唑組與氟哌啶醇組安全性比較 阿立哌唑組與氟哌啶醇組在治療第2周末（t=24.08，P ＜ 0.05），4 周末（t=18.45，P ＜ 0.05），8 周末（t=10.34，P＜0.05）兩組TESS評分都有顯著性差異，見表2。阿立哌唑組有1例出現頭痛，2例出現錐體外系反應，予安坦后緩解，1例失眠，無其他不良反應，氟哌啶醇組有12例出現錐體外系反應，其中的2例未完成研究，未納入研究，其余10例都予安坦對癥處理，8例緩解，還有2例仍有錐體外系反應，但完成研究，5例出現口干，便秘，2例嗜睡。

表1 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后YGTSS評分情況比較（）

表1 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后YGTSS評分情況比較（）

n阿立哌唑組氟哌啶醇組33302周未總分48.08±16.2347.96±13.584周未總分35.12±17.3836.25±18.128周未總分21.52±18.3220.98±16.45

表2 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后TESS評分比較（）

表2 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后TESS評分比較（）

1）與氟哌啶醇組相比，經 t檢驗，P＜0.05

n阿立哌唑組氟哌啶醇組3330治療2周TESS評分2.53±2.951）12.26±10.58治療4周TESS評分1.95±2.061）7.58±5.26治療8周TESS評分1.36±1.851）4.68±2.06

3 討論

抽動障礙的病因及發病機制至今尚不清楚，一般認為可能與神經遞質失衡及受體異常有關，其中多巴胺活性過度或突觸后受體功能代謝異常是比較公認的觀點［9］。阿立哌唑是一種多巴胺D2受體部分激動劑，在多巴胺活性高的地方起到拮抗作用，在多巴胺不足時它作為激動劑起作用，從這個理論它可以改善抽動癥狀。而黑質一紋狀體和結節一漏斗通路多巴胺能正常時，阿立哌唑幾無效應，故錐體外系反應輕，較少出現高催乳素血癥。

本研究中8周末阿立哌唑有效率為79%，而氟哌啶醇的有效率為73%，兩者之間沒有顯著性差異，說明阿立哌唑對抽動障礙的療效與氟哌啶醇相當，提示阿立哌唑可以有效治療兒童抽動障礙，與劉艷艷等所做的大鼠模型結果一致，在Murphy等［10］研究阿立哌唑減分率達到56%，和本研究減分率60%基本一致，與北京安定醫院崔永華［11］研究中的減分率 50.3%相似。而樹明霞等［12］研究中阿立哌唑聯合天麻治療抽動障礙的有效率高達85.71%，可能與加用天麻以及患者病情嚴重程度有關。阿立哌唑治療2、4、8周時的YGTSS減分率與氟哌啶醇組沒有顯著差異，提示阿立哌唑在起效時間上和氟哌啶醇也一樣，這與劉艷艷［13］研究中阿立哌唑起效快不一致，一個原因是比較的藥物不同，本研究和氟哌啶醇比較，而她是和泰必利比較，另一個原因是阿立哌唑用量不同，還有就是兒科選取的病人病情可能比精神科的輕。

本研究中阿立哌唑組不良反應發生率低，尤其是錐體外系反應發生率少，僅有兩例，服用苯海索緩解，氟哌啶醇則有10例，2例服用苯海索仍未消除，與氟哌啶醇組差異有統計學意義，而且有兩例服用氟哌啶醇的患兒因錐體外系反應終止研究，這也與前面提到氟哌啶醇副反應大，長期治療脫落率高一致。而阿立哌唑早期會有嗜睡、頭痛、惡心、乏力等副反應，但隨著時間的進展，藥物副反應明顯減輕，患兒基本能接受，本研究中僅有一例脫落，但具體原因不明。

綜上所述，阿立哌唑治療抽動障礙療效明確，副反應小，有嗜睡、頭痛、惡心、乏力等副反應，大多是一過性的，而且服用方便，每天一次，對兒童來說簡單，家長也容易督促。但本研究時間短，只能說明阿立哌唑對急性期的控制是有效的，但長期療效和預防復發還需進一步研究。

［1］陶國泰，揚曉玲.抽動障礙［M］.沈漁邨：精神病學.北京：人民衛生出版社，2001，588－596.

［2］劉健，潘以正.托吡酯與氟哌啶醇治療Tourette綜合征療效的對照研究［J］.中華精神科雜志，2004，37（20）：107－110.

［3］王健，羅碩軍，張菊芬，等.利培酮治療Tourette綜合癥臨床研究［J］.臨床精神病學雜志，2000，10（2）：78－79.

［4］郭敬華，郭素芹.利培通口服液與氟哌啶醇治療抽動障礙的對照研究［J］.中國醫院用藥評價與分析，2011，11（5）：459－460.

［5］Stephens R，Bassel C，Sandor P，et al.Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette's syndrome-a pilot study［J］.Child Adolesc Psychopharmacol，2004，14（2）：255－266.

［6］Davies L，Stern JS，Agrawal N，et al.A case series of patients with Tourette’s Syndrome in the United Kingdom treated with aripiprazole［J］.Hum psychopharmacol，2006，21（7）：447－453.

［7］梁月竹，周福春，鄭毅，等.阿立哌唑治療抽動障礙的臨床研究［J］.精神醫學雜志，2010，23（1）：34－35.

［8］American Psychiatric Association.DSM-Ⅳ-TR［M］.Washington，DC： American Psychiatric Association，2000：115－116.

［9］林節.抽動障礙［M］.陶國泰：兒童少年精神醫學.南京：江蘇科學技術版社.237.

［10］Murphy TK，Mutch PJ，Reid JM，et al.Open label aripiprazole in the treatment of youth with tic disorders［J］.Child Adolesc Psychophamacol，2009，19（4）：441－444.

［11］Cui Yong hua，Zheng Yi，Yang Yun ping，et al.Effectiveness and Tolerability of Aripiprazole in Children and Adolescents with Tourette's Disorder： A Pilot Study in China［J］.Child Adolesc Psychophamacol，2010，20（4）：291－298.

［12］樹明霞，晁鵬一，孟慶軍.阿立哌唑聯合天麻治療抽動障礙［J］.中國生化藥物雜志，2010，31（1）：55－56.

［13］劉艷艷，陳艷惠，陳輝.阿立哌唑與泰必利治療兒童抽動障礙的對照研究［J］.中國當代兒科雜志，2010，12（16）：421－424.