氟哌啶醇與奧氮平治療精神分裂癥療效和安全性的隨機(jī)對照研究☆

汪艷 蔡麗偉 張紅星 杜波 金超 閻浩 李玲芝 劉琦 閆俊 馬文斌 栗克清 呂路線 張鴻燕 岳偉華 張岱 王力芳

氟哌啶醇是治療精神分裂癥的經(jīng)典抗精神病藥物，奧氮平是非典型抗精神病藥物的代表之一。國外研究提示小劑量氟哌啶醇與奧氮平治療精神分裂癥療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)不盡相同［1，2］。國內(nèi)有關(guān)上述兩種藥物療效和安全性的對照研究較少，結(jié)論并不一致。本研究采用隨機(jī)對照研究方法，在較大樣本中采用我國《精神分裂癥防治指南》中氟哌啶醇推薦日劑量，進(jìn)行氟哌啶醇和奧氮平治療急性期精神分裂癥的療效和安全性研究。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自2008年4月至2010年9月北京大學(xué)第六醫(yī)院、錦州市康寧醫(yī)院、河北省第六人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第四版 （Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM?Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）的總分≥60分；③年齡18～45歲，男女性別比例為1∶1；④患者本人及其法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM?Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他軸I精神障礙診斷，患有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的軀體疾??；②入選前1個(gè)月使用過抗精神病藥長效制劑 （注射用利培酮微球要求間隔5周）、或規(guī)律使用氯氮平治療、或電痙攣治療。本研究經(jīng)過北京大學(xué)第六醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)。本研究共入組375例精神分裂癥患者，其中3例用藥違背方案因而剔除，共計(jì)372例。氟哌啶醇組120例（男性62例，女性58例），平均年齡34.6歲（中位數(shù)），平均病程72個(gè)月（中位數(shù)）；其中95例完成6周研究，脫落25例（脫落原因?yàn)椋翰涣挤磻?yīng)6例，療效不佳2例，撤回知情同意3例，失訪14例）脫落率20.83%。奧氮平組252例（男性128例，女性124例），中位年齡31.2歲（中位數(shù)），中位病程53個(gè)月（中位數(shù)）；其中199例完成6周研究，脫落53例（脫落原因?yàn)椋翰涣挤磻?yīng)2例，療效不佳12例，撤回知情同意4例，失訪35例），脫落率21.03%。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥方案 采用區(qū)組隨機(jī)方法，按照1∶2比例隨機(jī)分為氟哌啶醇治療組和奧氮平治療組。氟哌啶醇組藥物劑量為6～20 mg／d，奧氮平組藥物劑量為5～20 mg／d。研究期間禁用其他抗精神病藥、抗抑郁藥及心境穩(wěn)定劑。可臨時(shí)或短期使用苯二氮類藥物，持續(xù)時(shí)間不超過1周。苯海索可作為緩解錐體外系癥狀的拮抗藥物，但不預(yù)防性使用。

1.2.2 療效評價(jià) 分別于基線、 治療第2、4、6周末進(jìn)行PANSS量表（評定。療效指標(biāo)：研究結(jié)束時(shí)計(jì)算PANSS減分率及有效率。PANSS減分率為：（基線 PANSS總分?治療后 PANSS總分）／（基線PANSS總分-30） ×100%。有效率為PANSS減分率≥50%。評定PANSS的醫(yī)師均通過一致性培訓(xùn)，一致性檢驗(yàn)Kappa值＞0.80。

1.2.3 安全性評價(jià) 在基線、 治療第 2、4、6周末評定不良反應(yīng)量表，包括錐體外系副反應(yīng)量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RS?ESE）、靜坐不能評定量表 （Barnes akathisia rating scales，BARS）、異常不自主運(yùn)動量表（abnormal in?voluntary movement scale，AIMS）；測量清晨空腹體重，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體重 ／（身高2）（kg／m2）。 基線時(shí)、治療第 4、6 周末進(jìn)行血常規(guī)、血生化和心電圖檢查。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立Epidata數(shù)據(jù)庫，病例記錄表采用雙份錄入，核查完畢后轉(zhuǎn)換為SPSS格式，數(shù)據(jù)分析使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。對所有經(jīng)隨機(jī)化分組，并至少服用過一次藥物的全部病例，將其中未能完成6周治療的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（last observation carried forward，LOCF），對療效和不良事件進(jìn)行意向治療分析（in?tent to treat，ITT）分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行一般資料的比較?；€資料比較采用t檢驗(yàn)和Wilcoxon檢驗(yàn)。年齡、性別、病程、藥物劑量（換算為氯丙嗪當(dāng)量）和基線資料作為協(xié)變量，進(jìn)行協(xié)方差分析比較兩種藥物的療效與不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平設(shè)為雙側(cè)檢驗(yàn)α＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線時(shí)患者一般資料比較 兩組患者性別比、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.03，P＞0.05；Z=-1.66，P＞0.05）。而奧氮平治療組的年齡中位數(shù)小于氟哌啶醇治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.72，P＜0.05）。氟哌啶醇平均日劑量為14.46±6.20 mg，日劑量小于 6 mg為 4例，6～20 mg為107例，大于20 mg為9例。奧氮平平均日劑量為19.08±4.16 mg，日劑量5～20 mg為231例，大于20 mg為21例。

2.2 氟哌啶醇組與奧氮平組療效比較 氟哌啶醇組及奧氮平組治療第6周末PANSS總分較基線分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （氟哌啶醇組：F=284.17，P ＜ 0.01；奧氮平組：F=484.42，P＜ 0.01）。 兩組比較，治療第2、4、6周末，氟哌啶醇組PANSS減分率高于奧氮平組，PANSS總分低于奧氮平組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2周末：F=5.31，P＜0.05；4周末：F=5.12，P ＜0.05；6周末：F=4.67，P ＜0.05）；。但兩組治療有效率（氟哌啶醇組為66.7%，奧氮平組為62.7%）的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.56，P ＞ 0.05），見表 1。

2.3 奧氮平組與氟哌啶醇組安全性比較 治療6周末奧氮平組患者BMI增加值、體重增加（≥7%）的發(fā)生率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常病例數(shù)均高于氟哌啶醇組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.39，P＜0.05；χ2=5.65，P＜0.05；χ2=4.80，P＜0.05）。 見表 2、3。奧氮平組第4周末甘油三酯增高較氟哌啶醇組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （奧氮平組：0.57±0.07 mmol／L，氟哌啶醇組：0.24 ± 0.12 mmol／L，F(xiàn)=4.37，P＜0.05）。氟哌啶醇組治療第6周末RSESE、BARS、AIMS評分高于奧氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=62.01，P ＜ 0.01；F=43.34，P ＜ 0.01；F=10.72，P ＜0.01）。見表2。氟哌啶醇組患者錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率及合并苯海索治療率均高于奧氮平組 （χ2=0.015，P ＜0.01；χ2=0.015，P ＜0.00）。見表 3。兩組間總膽固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖和谷草轉(zhuǎn)氨酶異常的病例數(shù)和心電圖QT間期，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果提示奧氮平組對患者體重、血脂、肝功能的影響高于氟哌啶醇組，但氟哌啶醇組患者錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加。

表1 奧氮平與氟哌啶醇治療組PANSS總分與減分率比較

表2 奧氮平與氟哌啶醇治療后體重指數(shù)、血脂和肝功能等變化值的比較

表3 奧氮平與氟哌啶醇治療后體重、血脂和肝功能異常病例數(shù)比較

3 討論

根據(jù)目前國內(nèi)實(shí)際用藥情況調(diào)查，氟哌啶醇仍是我國專科醫(yī)院或綜合醫(yī)院精神科住院和門診精神分裂癥的常用抗精神病藥物之一；住院患者氟哌啶醇治療日劑量為15.0±8.3 mg，門診患者日劑量為12.6±6.8 mg［3］。但大劑量時(shí)可引起過度鎮(zhèn)靜和嚴(yán)重錐體外系不良反應(yīng)。鑒于國內(nèi)尚無依據(jù)中國《精神分裂癥防治指南》氟哌啶醇推薦治療劑量（6～20 mg）的臨床研究，故本研究對該劑量氟哌啶醇的療效和安全性進(jìn)行了評價(jià)。

本研究表明氟哌啶醇和奧氮平療效相當(dāng)；兩種藥物治療2周后，精神分裂癥患者的癥狀即有改善。但奧氮平對體重、血脂和肝功的影響較氟哌啶醇顯著。此結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)果一致［4-7］。張紅霞等［8］對奧氮平治療精神分裂癥進(jìn)行為期1年的研究，發(fā)現(xiàn)79%的患者在服用奧氮平治療后體重增加，提示奧氮平對體重存在長期的影響，體重增加導(dǎo)致恥感也是患者依從性差的重要原因［9］。氟哌啶醇對代謝的影響較小，但錐體外系副作用較為明顯，與國外研究不一致［1，2］。

國內(nèi)研究氟哌啶醇治療劑量多為10～40 mg／d之間［10-11］，而國外氟哌啶醇治療劑量較小。Rosenheck等［1］一項(xiàng)為期1年的氟哌啶醇與奧氮平治療精神分裂癥的隨機(jī)雙盲對照研究，二種藥物劑量均為5～10 mg／d，結(jié)果表明在療效、治療依從性、錐體外系不良反應(yīng)方面二種藥物無明顯差異；氟哌啶醇引起較為突出的靜坐不能，但奧氮平在體重增加不良反應(yīng)方面顯著。Kahn等［2］對氟哌啶醇與第二代抗精神病藥（奧氮平等）治療首發(fā)精神分裂癥進(jìn)行了一年的隨機(jī)對照臨床研究，氟哌啶醇最高治療劑量為4 mg／d，結(jié)果表明氟哌啶醇療效與安全性與第二代抗精神病藥物相當(dāng)。Rifkin等［12］雙盲隨機(jī)對照研究表明，氟哌啶醇治療日劑量高于10 mg并不能提高療效，反而會增加該藥的不良反應(yīng)。本研究氟哌啶醇平均日劑量為14.46±6.20 mg，提示治療劑量較高可能導(dǎo)致較為明顯的錐體外系副作用。

有研究表明小劑量氟哌啶醇2.5 mg／d治療，6周后腦內(nèi)多巴胺D2受體占據(jù)率達(dá)到65.5%（45～75%）［13，14］。 平均日劑量為 6 mg 時(shí)，2 周后顳葉多巴胺D2／3受體占據(jù)率為59～63%，中腦為61～71%［15］。腦多巴胺 D2受體被拮抗劑占據(jù) （50～60%）時(shí)即產(chǎn)生療效，而占據(jù)≥80%時(shí)，則產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)［16］。

本研究是一項(xiàng)依據(jù)中國 《精神分裂癥防治指南》氟哌啶醇推薦治療劑量進(jìn)行的初步研究，提示氟哌啶醇療效與奧氮平相當(dāng)，對體重、血脂、肝功的影響較小；錐體外系副作用明顯可能與劑量偏高有關(guān)。后續(xù)將根據(jù)國際氟哌啶醇治療劑量等級（低劑量：1.5 ～ 3.0 mg／d、 標(biāo)準(zhǔn)低劑量：3.0 ～ 7.5 mg／d和標(biāo)準(zhǔn)高劑量 7.5 ～ 15 mg／d）［17］進(jìn)一步探討該藥的最佳治療劑量并最大化減少不良反應(yīng)。

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