納洛酮乳果糖治療肝硬化輕微肝性腦病對照分析

王國棟 蘇欽峰 張紅偉

納洛酮乳果糖治療肝硬化輕微肝性腦病對照分析

王國棟 蘇欽峰 張紅偉

目的評估納洛酮乳果糖治療肝硬化輕微肝性腦病(MHE)的療效。方法60例MHE隨機分為治療A組、治療B組及對照組各20例，各組之間在年齡、性別、病程、肝功能child-Pugh分級、文化程度等方面均有可比性，P＞0.05差異無統計學意義。治療A組應用0.9%氯化鈉注射液250 ml+納洛酮針0.8 mg，1次/d靜脈滴注;治療B組乳果糖口服液15～30 ml/次，3次/d口服;對照組應用0.9%氯化鈉注射液250 ml，1次/d靜脈滴注;連用14 d。用藥前后分別行數字連接試驗(NCT)，數字符號試驗(DS)檢測及測定血氨，并隨訪是否發生顯性肝性腦病(OHE)。結果治療A組、治療B組治療后NCT、DS均比治療前明顯改善，P＜0.01且無1例發展為OHE。治療A組與治療B組治療后相比，P＞0.05差異無統計學意義，療效相當。不良反應輕微。對照組治療前后NCT、DS無變化，發生顯性肝性腦病(OHE)3例。結論納洛酮、乳果糖治療輕微肝性腦病療效肯定且相當、安全、不良反應少，值得臨床推廣應用。

肝性腦病;肝硬化;納洛酮;乳果糖;治療結果

輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是指慢性肝病患者無肝性腦病的臨床表現，包括癥狀和體征，可從事日常生活和工作，但用精細的智力測驗和(或)電生理檢測可發現異常，這些患者的反應力常降低，不宜駕車及高空作業［1］。肝硬化患者中約有60%至70%存在MHE，發展為顯性肝性腦病(overt hepatic encepalopathy，OHE)的可能性就大［2］。納洛酮為阿片受體拮抗藥，有改善腦細胞代謝，促進大腦功能恢復等作用。我們在臨床中應用納洛酮治療MHE和經典的治療MHE藥物乳果糖做對照進行療效分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2010年9月至2012年8月在我院內科病房住院確診為乙型肝炎后肝硬化患者，肝硬化診斷標準［3］主要依據病史、臨床表現、實驗室檢查、B超及CT檢查結果。在患者知情同意的情況下進行智能測試，數字連接試驗(number connection tests，NCT)和數字符合試驗(digit symbol tests，DS)兩者異常(NCT正常為10～66 s，DS小于90分為異常［4］)并無顯性肝性腦病的MHE患者60例。其中男50例，女10例，年齡28～75歲，平均(53±12)歲。隨機分為3組，治療A組、治療B組和對照組。治療A組20例，男17例，女3例，年齡29～73歲，平均(52±11)歲，肝硬化病程2年至20年，平均(8±1.6)年;肝功能Child-Pugh分級:A級4例，B級12例，C級4例;文化程度:大學4例，中學12例，小學3例，文盲1例。治療B組20例，男16例，女4例，年齡30～74歲，平均(51±12)歲;肝硬化病程3年至21年，平均(9±2)年;肝功能Child-Pugh分級:A級4例，B級11例，C級5例;文化程度:大學5例，中學11例，小學3例，文盲1例。對照組20例，男17例，女3例，年齡28～75歲，平均(52±12)歲;肝硬化病程2年至23年，平均病程(9±2.6)年;肝功能Child-Pugh分級:A級5例，B級12例，C級3例;文化程度:大學4例，中學11例，小學5例。三組間年齡、性別、文化程度、肝硬化病程、肝功能Child-Pugh分級等均有可比性，P＞0.05，差異無統計學意義。入選者除外下列因素:糖尿病、腎功能不全、高血壓。神經與精神系統疾病、乙醇中毒、視力障礙、服用鎮靜藥物、妊娠或哺乳期婦女、不能表達主觀不適者。

1.2 治療方法 治療A組0.9%氯化鈉注射液250 ml+納洛酮針0.8 mg，1次/d靜脈滴注。

2 結果

2.1 治療A組、治療B組、對照組顯性肝性腦病發生情況:治療A組、治療B組無1例發生顯性肝性腦病。對照組則有3例發生顯性肝性腦病，分別為一期、二期及三期。

2.2 治療A組、治療B組與對照組治療前后各項觀察指標結果比較見表1。

與本組治療后比較※P＜0.01，治療A組、治療B組治療后與對照組比較※P＜0.01。

2.3 不良反應 治療A組有3例患者在最初2 d應用靜脈滴注納洛酮時出現輕微惡心、煩躁外無其他不良反應;治療B組有4例患者出現輕微胃腸道癥狀如腹瀉、腹疼、惡心等調整劑量，均能堅持服藥直到療程結束，無其他不良反應。

3 討論

輕微肝性腦病(MHE)患者形似正常，但存在有輕微的智能損害，多數存在操作能力低下，夜間易醒和白天易打盹，日常功能受損;存在高空作業或駕駛等高危職業隱患，與未合并MHE的肝硬化患者相比，合并MHE者以后發展為顯性肝性腦病(OHE)的可能性較大，對慢加急性肝功能衰竭具有重要的預測作用，早起診斷、早期治療的療效遠優于進入昏迷期者［2］，因此早期診斷、早期有效治療是提高肝性腦病患者生存質量的先決條件。

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)其發病機制目前尚未完全闡明［5］，主要是來源腸道和體內其他組織的有害代謝物不能被肝臟解毒和清除，進入體循環，透過血腦屏障，造成毒性物質積聚在腦部，引起可逆性腦功能紊亂和代謝障礙。氨中毒假說在肝性腦病的發病機制中具有中心地位［6］，與其他假說如GABA/BZ復合體假說等大多數存在聯系。乳果糖口服后在結腸中被分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，還有引起滲透性腹瀉的作用，同時降低腸道產氨菌群，促進腸道有益菌，減少氨的形成和吸收，被認為是治療肝性腦病的“金標準”。本資料研究也證實了這一點，治療B組口服乳果糖后血氨降低較治療前比較P＜0.01差異有統計學意義;治療后與對照組比較也差異有統計學意義(P＜0.01)。

另一方面，早期研究即發現，在嚴重肝臟疾病患者大腦紋狀體中類阿片活性肽、蛋氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽(內啡肽)含量明顯升高，而使用化學結構與嗎啡相似的納洛酮能競爭性的阻斷內源性阿片樣物質與受體結合，阻止其所介導的各種毒性反應［5］。本資料研究證實治療A組治療后無1例發展為顯性肝性腦病(OHE)，觀察指標NCT和DS治療后與治療前相比較P＜0.01差異有統計學意義，說明納洛酮對MHE的轉歸有良好的影響;與應用乳果糖口服治療的B組相比較無論發生顯性肝性腦病(OHE)，還是觀察指標NCT和DS比較P＞0.05差異無統計學意義，其療效與治療肝性腦病的“金標準”乳果糖相當，不良反應輕微，安全性高，均能堅持療效結束，無1例退出，值得臨床推廣應用。

［1］ 陸再英，鐘南山.內科學.第7版.北京:人民衛生出版社，2008:465．

［2］ 許建明.肝性腦病診治的難點與爭議.中華消化雜志，2011，31(1):2-5．

［3］ 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會.肝病學分會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329．

［4］ 賈林，李瑜元.亞臨床肝性腦病.中華內科雜志，1996，35(7):495-496．

［5］ 段志軍，張鳴.肝性腦病發病機制研究新進展.中華內科雜志，2011，50(5):441-443．

［6］ 劉思純，張敏.肝性腦病的發病機制及治療對策概述.新醫學，2008，39(1):56-59．

461670禹州市中心醫院

治療B組乳果糖口服液15-30 ml/次(根據患者耐受程度每15 ml含10 g乳果糖，商品名杜密克，由蘇威制藥有限公司生產)，3次/d口服，劑量適當增減。

對照組0.9%氯化鈉注射液250 ml，1次/d靜脈滴注，治療14 d。觀察期間均不用其他治療肝性腦病的藥物，并停用可能影響神經傳導及精神的藥物。

1.3 觀察指標 包括:①臨床表現:治療期間若出現顯性肝性腦病癥狀則按傳統的四期分類法分級評定。② NCT:在一頁紙上隨機分布17至25個數字，記錄被試者用連線順序連接數字所用的時間，包括糾正錯誤所用的時間。③ DS:統計被試者90 s內寫出的與數字相應的符號數。④清晨空腹血氨。于用藥前1 d及療程結束次日檢查NCT、DS及血氨，用藥過程中記錄是否不良反應及顯性肝性腦病癥狀。

1.4 統計學方法 計量資料以均數±標準差表示，用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。