拉克替醇治療便秘的多中心隨機單盲平行對照試驗

徐中南* 戴 峻 施瑞華 孫士其 陳隆典 楊 力 陸倫根

江蘇正大天晴藥業股份有限公司1（210046） 南京醫科大學第一附屬醫院消化科2南京市第一醫院消化科3 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院消化科4東南大學附屬中大醫院消化科5 上海交通大學附屬第一人民醫院消化科6

拉克替醇（lactitol）是由山梨醇和半乳糖構成的雙糖衍生物，口服后極少被胃腸道吸收。其不被胃腸道內的雙糖酶分解，以原形進入結腸，在結腸內被腸內菌群降解為短鏈有機酸（主要為乙酸、丙酸、丁酸），從而酸化結腸內容物，減少結腸對氨的吸收，由此發揮治療慢性肝性腦病的作用[1,2]。此外，拉克替醇分解產生的低分子量有機酸還可使結腸內滲透壓升高，從而增加糞便的含水量和體積，產生輕瀉作用，因此亦可用于治療便秘[3～6]。拉克替醇在瑞士、德國等已作為治療肝性腦病和便秘的藥物上市，但在國內尚未被推薦用于治療便秘。本研究以乳果糖為對照，評價拉克替醇治療便秘的療效和安全性。

對象與方法

一、研究對象

1.病例數：從南京醫科大學第一附屬醫院、南京市第一醫院、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院、東南大學附屬中大醫院隨機納入便秘患者，目標病例數為120例，考慮到剔除和脫落因素，擬納入144例，試驗組和對照組各72例。入選時間為2004年4～8月。

2.入選標準：①符合便秘診斷標準，即每周排便少于3次；②簽署知情同意書；③年齡18～70歲，性別不限；④無心、肺、腎、血液、內分泌等系統疾病和精神病以及其他可能影響試驗藥物評價的疾病或因素。

3.排除標準：①近30 d內接受過外科手術引起并發癥；②嚴重器質性疾病導致近期排便困難，如結直腸癌、嚴重腸道憩室、直腸炎、腸梗阻、炎癥性腸病等；③近2周內使用過瀉藥；④對試驗藥物過敏；⑤孕婦、哺乳期婦女，服藥依從性差；⑥近3個月內參加過其他藥物臨床研究。

4.剔除和脫落標準：①未按方案要求用藥，即未能按規定的劑量、次數、療程服藥，實際服藥量低于應服藥量的80%或高于應服藥量的120%；②合并使用其他瀉藥（如酚酞、硫酸鎂、番瀉葉等）以及促胃腸動力藥等影響試驗藥物評價的藥物；③因不良事件中斷治療（不納入療效分析，但納入安全性分析）；④患者決定終止用藥或醫師認為不宜繼續用藥。

二、研究方案

1.研究藥物：①試驗組：拉克替醇散，商品名：天晴康欣，規格：5 g/袋，江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字 H20020596，批號 040303；②對照組：乳果糖口服溶液，商品名：杜密克，規格：15 mL/袋（1 mL 含 667 mg 乳果糖），Solvay Pharmaceuticals B.V.生產，進口注冊證號H20030303，批號318674。

2.服藥方法和療程：①試驗組：起始劑量（第1 d）為拉克替醇散 4 袋（20 g），維持劑量（第 2～7 d）為每天2袋（10 g），以100 ml溫開水沖服，早餐時一次服完，療程7 d。排便次數≥3次/d或糞便性狀呈Bristol 6、7型時，可減半用量。②對照組：起始劑量（第1 d）為乳果糖口服溶液2袋（20 g），維持劑量（第 2～7 d）為每天 1 袋（10 g），以 100 ml溫開水沖服，早餐時一次服完，療程7 d。排便次數≥3次/d或糞便性狀呈Bristol 6、7型時，可減半用量。

3.盲法設定：由于試驗組與對照組藥品外觀不同，無法做到雙盲。為避免患者和研究者的主觀因素對試驗過程和結果產生干擾和影響，本試驗按盲法設計，將試驗組和對照組藥品以統一外包裝盒包裝，貼上相同標簽，包裝盒上標注藥品編號。

4.藥品發放：按隨機數給藥品編號，符合研究要求的病例，于簽署知情同意書后，由與本次臨床試驗無關的人員按就診順序依次發放。

5.飲食情況記錄：由醫師及時詢問患者飲食情況，并要求患者記錄在日記卡上。

三、療效觀察指標

1.有效排便次數：與原有排便習慣比較，以每天1次或兩天1次為正常排便次數。

2.糞便性狀：采用Bristol糞便性狀分型[7]。1型：分離的堅果樣硬塊（難以通過）；2型：香腸狀，表面不平；3型：香腸狀，表面有裂縫；4型：香腸狀或蛇狀，光滑柔軟；5型：柔軟的團塊，邊緣清晰（易于通過）；6型：蓬松的碎塊，邊緣不齊，糊狀便；7型：水樣，無固體碎塊，完全是液體。1、2、3型為異常，4、5、6、7 型為正常（6、7 型需調整藥物劑量）。

3.便秘伴隨癥狀：①排便困難伴不適；②腹痛或肛門燒灼感。各伴隨癥狀根據嚴重程度評分。0分：無癥狀；1分：輕度，偶有癥狀；2分：中度，有自覺癥狀，但不影響生活和工作；3分：重度，癥狀明顯，影響生活和工作。總分為兩項伴隨癥狀評分之和。

四、安全性觀察指標

1.生命體征：包括心率、呼吸、體溫、血壓。于入組時、用藥3 d后、治療結束后分別觀察、記錄一次。

2.實驗室指標：包括血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖。于入組時、治療結束后分別檢查、記錄一次。

3.不良事件：由醫師根據患者情況及時記錄。與藥物相關的不良事件歸為不良反應。

五、統計學分析

應用SAS 6.12統計軟件，根據數據分布類型，計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，計量資料的組內前后比較采用配對t檢驗或Wilcoxon符號秩和檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

納入療效分析的病例數為129例，試驗組63例，對照組66例，兩組均無剔除和脫落病例。試驗組與對照組間性別構成、年齡、病程、本次便秘時間、藥物過敏史、中西醫治療史、伴發疾病、合并用藥情況差異均無統計學意義（見表1）。

二、治療前便秘病情

治療前，試驗組與對照組間有效排便次數以及排便困難伴不適、腹痛或肛門燒灼感兩項便秘伴隨癥狀評分差異均無統計學意義；試驗組糞便性狀以Bristol 1型居多，對照組以Bristol 2型居多，兩組間差異雖有統計學意義，但1、2、3型均定義為異常，故無臨床意義（見表2）。

三、療效評價

1.有效排便次數：試驗組與對照組用藥3 d、7 d后總有效排便次數無明顯差異（見表3），兩組間有效排便次數恢復正常者的比例（轉正常率）差異亦無統計學意義[用藥3 d后：77.8%（49/63）對77.3%（51/66），P=1.0000； 用藥 7 d 后：95.2%（60/63）對 95.5%（63/66），P=1.0000]，但兩組用藥 7 d 后轉正常率均較用藥3 d后明顯提高。

2.糞便性狀：試驗組和對照組用藥3 d后糞便性狀轉正常率分別為62.2%（23/37）和56.5%（26/46），用藥 7 d 后分別為 60.4%（29/48）和 60.8%（31/51），兩組間差異均無統計學意義（P=0.2335和P=0.0883）。

3.便秘伴隨癥狀：在7 d療程中，試驗組和對照組便秘伴隨癥狀總分均較治療前顯著降低，試驗組各時點下降率均高于對照組，但僅用藥4 d后兩組間差異有統計學意義（見表4）。分別分析兩項便秘伴隨癥狀：試驗組用藥3 d、4 d后排便困難伴不適評分下降大于對照組，兩組間差異有統計學意義（P<0.05），其余5 d兩組間差異無統計學意義；試驗組用藥4 d、6 d、7 d后腹痛或肛門燒灼感評分下降大于對照組，兩組間差異有統計學意義（P<0.05），其余4 d兩組間差異無統計學意義。

表1 試驗組與對照組一般情況比較

表2 試驗組與對照組治療前便秘病情比較（n）

表3 試驗組與對照組治療后總有效排便次數比較（n）

表4 試驗組與對照組治療后便秘伴隨癥狀總分下降情況比較

四、安全性評價

1.生命體征：試驗組用藥7 d后呼吸次數與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），但無臨床意義（呼吸次數均在正常范圍內），其他生命體征指標測量值組內治療前后比較和組間治療后比較差異均無統計學意義。

2.實驗室指標：試驗組用藥7 d后血肌酐水平與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），但無臨床意義（血肌酐水平均在正常范圍內），其他實驗室指標測量值組內治療前后比較和組間治療后比較差異均無統計學意義。

3.不良反應：試驗組1例患者出現輕度惡心，但不影響繼續用藥，療程結束停藥后恢復正常；2例患者出現ALT輕度升高（1例由28.5 U/L升高至78 U/L，1例由27.0 U/L升高至76 U/L），療程結束后復查恢復正常。對照組2例患者出現輕度惡心，1例出現輕度腹脹，均不影響繼續用藥，療程結束停藥后恢復正常。兩組間不良反應發生率差異無統計學意義（4.8%對 4.5%，P>0.05）。

討 論

慢性便秘是一類常見且可能嚴重影響人類生活質量的疾病。我國北京地區18～70歲人群的慢性便秘患病率為6.07%；60歲以上人群慢性便秘患病率為7.3%～20.39%，患病率隨年齡增長明顯增加[8]。功能性疾病在慢性便秘的病因構成中居重要地位（占半數以上）[9]，與慢性便秘有關的功能性胃腸病（FGIDs）包括功能性便秘、功能性排便障礙和便秘型腸易激綜合征。我國流行病學調查顯示一般人群功能性便秘患病率（修訂羅馬Ⅱ問卷）為6%（女性8%，男性4%），最常見的癥狀為排便費力和硬便，便秘癥狀嚴重影響患者的生活質量[10]。慢性便秘的臨床表現個體差異較大，目前尚無確切有效的治療藥物和方案，治療目的主要為緩解癥狀，在一定程度上恢復正常腸動力和排便生理功能。

乳果糖屬滲透性瀉劑，由于胃和小腸中缺少其分解酶，乳果糖幾乎不被小腸吸收，可完整地通過小腸到達結腸，被腸內菌群分解成低分子量有機酸如乳酸、乙酸，從而自然地刺激腸蠕動、加快糞便的移動，同時使糞便中保留更多的水分，軟化糞便，使之易于排泄，產生輕瀉作用。我國慢性便秘診治指南推薦乳果糖可用于輕、中度便秘的治療[8]。本臨床研究采用多中心隨機單盲平行對照試驗設計，以乳果糖為對照，評價了與乳果糖同屬滲透性瀉劑、由山梨醇和半乳糖構成的雙糖衍生物拉克替醇治療便秘的療效和安全性。試驗組與對照組治療前一般情況無明顯差異，便秘病情嚴重程度分布均衡，具有可比性。研究結果顯示，試驗組和對照組用藥3 d后有效排便次數轉正常率分別為77.8%和77.3%，用藥7 d后分別提高至95.2%和95.5%，兩組間用藥3 d、7 d后總有效排便次數和轉正常率差異均無統計學意義，表明兩種藥物均可增加便秘患者的有效排便次數，作用隨用藥時間的延長而增加，兩種藥物作用相似。試驗組和對照組用藥3 d后糞便性狀轉正常率分別為62.2%和56.5%，用藥7 d后分別為60.4%和60.8%，兩組間差異均無統計學意義，表明兩種藥物在改善糞便性狀方面均有較好療效且作用相似。在7 d療程中，試驗組和對照組便秘伴隨癥狀總分均較治療前顯著降低，試驗組各時點下降率均高于對照組，但僅用藥4 d后兩組間差異有統計學意義，用藥3 d后兩組間差異雖無統計學意義，但P值接近0.05，表明兩種藥物對便秘伴隨癥狀均有明顯改善作用，試驗組起效較對照組更快。本研究發現與治療前相比，試驗組和對照組治療后生命體征以及血、尿常規、肝腎功能、心電圖均未發生具有臨床意義的變化，不良反應發生率分別為4.8%和4.5%，兩組間差異無統計學意義，表明兩種藥物安全性良好。然而本研究的療效和不良反應觀察均為用藥后近期結果，拉克替醇治療便秘的長期療效和安全性有待積累更多臨床資料加以驗證。國外一項開放的隨機臨床試驗評價了肛門手術后早期使用拉克替醇治療便秘的療效和耐受性，結果顯示拉克替醇治療組術后首次排便時間為13 h后，顯著早于石蠟對照組，日均排便次數顯著多于石蠟對照組，效益/風險比高[6]。另一項開放的非對照研究中，114例成年非器質性慢性便秘患者接受拉克替醇治療1個月或2個月，80%的患者臨床耐受性良好；每日晚間服用20 g拉克替醇，80%的患者臨床療效顯著[4]。

綜上所述，本臨床研究結果顯示拉克替醇能有效改善便秘患者的有效排便次數、糞便性狀和便秘伴隨癥狀，安全性良好，作用與乳果糖相似，可在臨床上推廣使用。

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10 Zhao YF,Ma XQ,Wang R,et al.Epidemiology of functional constipation and comparison with constipationpredominant irritable bowel syndrome:the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases in China(SILC)[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(8):1020-1029.