胰島素樣生長因子在UC臨床特征評估中的價值

徐 亞 陸忠凱* 陳志榮

南京醫科大學附屬蘇州醫院消化科（215001）

潰瘍性結腸炎（UC）是一種自身免疫性疾病，存在腸黏膜代謝紊亂和免疫異常。近年本病發病率明顯升高，但其臨床診治困難且有反復發作的傾向，因此亟需尋找一種新型生物學指標以指導UC的診治。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor,IGF）-Ⅰ是存在于多種組織和臟器的廣譜促生長因子，具有調節免疫、促進細胞生長、代謝等生物學特性，其生物學活性受胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBP）3的影響。研究發現IGF-Ⅰ和IGFBP3與多種消化系統疾病，尤其是消化道腫瘤密切相關[1,2]。本研究旨在研究IGF-Ⅰ和IGFBP3與UC患者臨床特征的相關性，以此探討兩者在評估UC臨床特征中的價值。

對象與方法

一、研究對象

納入2005年1月～2010年3月住院或門診確診的UC患者124例，其中男58例，女66例，年齡16～82歲，平均（41.6±8.2）歲。 UC的診斷參考我國2007年炎癥性腸病（IBD）診治治療規范共識意見[3]，除外合并其他自身免疫性疾病的患者，如哮喘、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等。3例UC早期癌變患者藥物治療后無緩解，遂行外科手術治療；余121例患者依病情嚴重程度分輕、中、重度組，其中輕度59例，中度42例，重度20例，按照共識意見行規范化治療，除癌變病例外其余病例均獲臨床緩解。納入同期行體檢的健康人50名作為正常對照，其中男23名，女27名。兩組的性別構成、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

所有入選者均知情同意，本研究獲本院倫理委員會批準。

二、方法

收集所有入選者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床癥狀嚴重程度、實驗室指標、治療方案等。入選者于治療前和臨床癥狀緩解后抽取外周靜脈血約5 mL，凝固后予3500 r/min離心10 min，留取血清，-80℃保存。如患者使用抗凝藥物，可適當延長凝固時間。

采用酶標化學發光免疫分析法（IMMULITE 1000 IGF-Ⅰ/IGFBP3分析系統）檢測血清IGF-Ⅰ和IGFBP3水平。

三、統計學分析

結 果

治療前，UC中、重度組IGF-Ⅰ、IGFBP3水平較正常對照組明顯下降，重度組亦明顯低于中度組，差異有統計學意義（P＜0.05）。UC輕度組與正常對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

治療后，UC中、重度組的IGF-Ⅰ、IGFBP3水平較同組治療前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。輕度組治療后的IGF-Ⅰ、IGFBP3水平亦有所升高，但與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3例UC早期癌變患者治療前IGF-Ⅰ和IGFBP3水平均較正常對照組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表 1）。

討 論

IGF-Ⅰ是由70個氨基酸所組成的單鏈多肽，由多種組織如肝、脂肪等合成并分泌，循環IGF-Ⅰ主要來源于肝臟。研究[4]發現，IGF-Ⅰ可促進原始骨髓細胞的增殖、分化，活化巨噬細胞和中性粒細胞，抑制細胞凋亡，并可促進B細胞增殖、分化以及免疫球蛋白的表達，由此提示其在免疫系統疾病的發生中可能發揮一定作用。有研究[5,6]發現，高表達人類白細胞介素（IL）-6基因的MUP/hIL-6小鼠，肝臟IGF-Ⅰ mRNA 水平下降。腫瘤壞死因子（TNF）-α 可抑制IGF-Ⅰ的細胞內信號轉導，使細胞周期發生停滯[7]。上述研究提示IGF-Ⅰ在炎癥反應發生中起重要作用。鑒于UC本質上是一種以腸道黏膜免疫異常為特征的非特異性炎癥性疾病，且IGF-Ⅰ與諸多UC相關因子如血漿白蛋白、CRP、IL-1B、IL-6等亦相關[8,9]，從側面提示其可能與UC的發生亦相關，但目前相關研究仍較少。本研究結果示，UC患者血IGF-Ⅰ水平較正常對照組明顯下降，以中重度UC為著，且隨病情的加重呈進行性下降。UC中重度患者經治療后，血IGF-Ⅰ水平較同組治療前明顯升高。與Eivindson等[10]的研究結果基本一致。該研究結果示，UC患者經大劑量糖皮質激素治療后，血IGF-Ⅰ水平較治療前明顯升高，部分病例可恢復至正常水平。但其中的機制尚不明確，推測中、重度UC患者血IGF-Ⅰ表達下調可能與其過度炎癥反應有關，是機體反饋性抑制過度炎癥反應的方式之一，相關推論還有待進一步研究證實。

血清95%以上的IGF-Ⅰ可與IGFBP3結合，后者可阻斷IGF-Ⅰ與相應受體結合，以此延長循環IGF-Ⅰ的半衰期、調節IGF-Ⅰ向血管外的跨膜轉運，影響IGF-Ⅰ的生物學活性。本研究結果示，隨著UC病情嚴重程度的增加，IGFBP3水平亦明顯下降，且其變化程度較IGF-Ⅰ更顯著（P＜0.01）。 可能與IGF-Ⅰ的活性除受IGFBP3影響外，尚受生長激素、前列腺素E2、甲狀旁腺素、營養狀態、體重指數等諸多因素的影響有關。

表1 各組患者治療前后IGF-Ⅰ和IGFBP3變化情況（）

表1 各組患者治療前后IGF-Ⅰ和IGFBP3變化情況（）

與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；△與同一時間點中度組比較，P＜0.05；#與同組治療前比較，P＜0.05

本研究結果尚提示，輕度UC患者的IGF-Ⅰ和IGFBP3水平與正常對照組差異無統計學意義，可能與輕度UC的炎癥反應尚不足以引起IGF-Ⅰ和IGFBP3的反饋性下調有關。由此亦提示，IGF-Ⅰ和IGFBP3水平可在一定程度上反映UC病情的嚴重程度，有望成為本病的臨床參考指標。

Howarth等[11]發現，予結腸炎動物模型IGF-Ⅰ，可使結腸上皮杯狀細胞數量增加76%，固有層TNF-β1分泌細胞減少，由此提示IGF-Ⅰ可直接介導結腸上皮細胞的修復，并可抑制黏膜和黏膜下層炎癥反應。國內寧月季等[12]研究發現，IGF-Ⅰ可作用于大鼠結腸平滑肌細胞IGF-Ⅰ受體，刺激其表達干細胞因子，由此提示由IGF-Ⅰ介導的結腸代謝性增生可能發生于干細胞水平。本研究結果示，UC患者經規范化治療后癥狀緩解，血IGF-Ⅰ和IGFBP3水平均較治療前明顯升高，提示兩者對評估UC的治療效果亦有一定價值，可作為UC臨床療效評估的指標之一，為UC的治療提供新的研究方向。

近年大量研究[1,2]表明，血IGFs水平升高與肝癌、胃腸道腫瘤等多種惡性腫瘤的發病相關，提示其可作為腫瘤生物靶向治療的靶點之一。UC是一種有潛在癌變風險的疾病，如能早期發現并行干預，有望改善患者的預后。本研究3例早期癌變的UC患者，血IGF-Ⅰ和IGFBP3水平較正常對照組明顯升高，可能與其刺激細胞增殖、增生有關，表明兩者可能對預測UC的癌變風險有一定價值，但因本研究樣本量有限，因此還需進一步研究證實。

綜上所述，IGF-Ⅰ和IGFBP3可有助于評估UC患者的病情嚴重程度和治療效果，且對預測UC癌變有一定價值。但IGF的調控網絡復雜，且本研究樣本量有限，因此兩者在UC臨床應用中的價值還需進一步評估。

1 Wu Y,Yakar S,Zhao L,et al.Circulating insulin-like growth factor-Ⅰlevels regulate colon cancer growth and metastasis[J].Cancer Res,2002,62(4):1030-1035.

2 Stuver SO,Kuper H,Tzonou A,et al.Insulin-like growth factor 1 in hepatocellular carcinoma and metastatic liver cancer in men[J].Int J Cancer,2000,87(1):118-121.

3 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組.對我國炎癥性腸病診治治療規范共識意見[J].胃腸病學,2007,12(8):488-495.

4 French RA,Broussard SR,Meier WA,et al.Ageassociated loss of bone marrow hematopoietic cells is reversed by GH and accompanies thymic reconstitution[J].Endocrinology,2002,143(2):690-699.

5 Lazarus DD,Moldawer LL,Lowry SF.Insulin-like growth factor-1 activity is inhibited by interleukin-1 alpha,tumor necrosis factor-alpha,and interleukin-6[J].Lymphokine and Cytokine Research,1993,12(4):219-223.

6 Lieskovska J,Guo D,Derman E.IL-6-overexpression brings about growth impairment potentially through a GH receptor defect[J].Growth Horm IGF Res,2002,12(6):388-398.

7 Shen WH,Yin Y,Broussard SR,et al.Tumor necrosis factor alpha inhibits cyclin A expression and retinoblastoma hyperphosphorylation triggered by insulinlike growth factor-Ⅰinduction of new E2F-1 synthesis[J].J Biol Chem,2004,279(9):7438-7446.

8 Eivindson M,Nielsen JN,Grnbaek H,et al.The insulinlike growth factor system and markers of inflammation in adult patients with inflammatory bowel disease[J].Horm Res,2005,64(1):9-15.

9 Street ME,de’Angelis G,Camacho-Hübner C,et al.Relationships between serum IGF-1, IGFBP-2,interleukin-1beta and interleukin-6 in inflammatory bowel disease[J].Horm Res,2004,61(4):159-164.

10 Eivindson M,Gr?nbaek H,Flyvbjerg A,et al.The insulin-like growth factor (IGF)-system in active ulcerative colitisand Crohn’sdisease:relationsto disease activity and corticosteroid treatment[J].Growth Horm IGF Res,2007,17(1):33-40.

11 Howarth GS,Xian CJ,Read LC.Insulin-like growth factor-Ⅰpartially attenuates colonic damage in rats with experimental colitis induced by oral dextran sulphate sodium[J].Scand J Gastroenterol,1998,33(2):180-190.

12 寧月季,張蔚,成家飛,等.胰島素樣生長因子1對大鼠結腸平滑肌細胞中干細胞因子表達的影響[J].世界華人消化雜志,2009,17(34):3502-3506.