肺癌腦膜轉(zhuǎn)移10例臨床分析

王 娜，薛新穎，薛慶亮，張麗娜，于海容，楊 冰，汪建新

解放軍總醫(yī)院 呼吸科，北京 100853

腦膜轉(zhuǎn)移(meningeal carcinomatosis)是支氣管肺癌的一個嚴(yán)重且少見并發(fā)癥。近年來，由于肺癌治療水平的提高及患者生存期的延長，其發(fā)病率呈上升趨勢。由于其臨床表現(xiàn)不典型、腦脊液(CSF)細(xì)胞學(xué)陽性率低及血-腦屏障、血-腦脊液屏障的作用導(dǎo)致此癥診斷困難，臨床療效及預(yù)后較差。我們收集本院近5年肺癌伴腦膜轉(zhuǎn)移的確診病例10例，對其臨床特點、診斷、治療及預(yù)后進行分析，報告如下。

資料和方法

1 一般資料 2006-2011年本院住院肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者10例，其中男性1例，女性9例，年齡44-68歲，平均56歲。所有肺原發(fā)病變均經(jīng)病理學(xué)診斷，其中腺癌7例，細(xì)支氣管肺泡癌3例。確診肺癌至發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移時間<6個月7例，>24個月3例，中位時間3個月。

2 臨床表現(xiàn) 10例均有頭痛、惡心嘔吐等高顱壓表現(xiàn)。5例腦膜刺激征陽性，伴腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移者還出現(xiàn)肢體感覺障礙、偏癱或性格改變等。10例中同時伴有腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移7例，其中與腦膜轉(zhuǎn)移同時發(fā)現(xiàn)4例，發(fā)生于腦膜轉(zhuǎn)以后3例。伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移5例，以腰椎為主。

3 影像學(xué)檢查 本組均有明確影像學(xué)診斷，MRI增強掃描表現(xiàn)為腦膜多發(fā)線狀強化、局限性增厚強化或彌漫點片狀、環(huán)形強化。偶見腦室系統(tǒng)及腦溝、裂、池輕度擴大，閉塞少見。

4 腦脊液檢查 本組7例行腦脊液檢查，其中2例(28.57%)查有腫瘤細(xì)胞，6例腫瘤標(biāo)記物NSE，CYFRA21-1，CEA中 至少1項陽性，2例NSE陽性，5例CYFR21-1與CEA均陽性。4例(57.14%)腦脊液壓力>300mmH2O(1mmH2O=9.807Pa)，余均在正常范圍。腦脊液可有不同程度蛋白升高與糖降低。

5 治療 10例在維持對癥處理同時均接受抗腫瘤治療，治療方案見表1。

6 療效觀察 通過臨床癥狀及復(fù)查頭顱MRI，觀察病灶大小、范圍，評價治療效果。隨訪患者總生存期和穩(wěn)定期。

結(jié) 果

本組病例隨訪1-24個月，確診腦膜轉(zhuǎn)移后中位生存期為8個月，最長生存期24個月。本組2例行全腦放療+易瑞沙治療，1月后復(fù)查MRI，1例病灶無明顯變化，1例病灶明顯縮小。2例鞘內(nèi)化療+易瑞沙治療，1例病灶明顯縮小，1例病灶無明顯改變。單獨應(yīng)用靶向藥物治療者，2例進展，3例病情得到控制。其中特羅凱治療的1例患者，經(jīng)復(fù)查頭顱MRI發(fā)現(xiàn)腦膜強化范圍縮小甚至消失，臨床癥狀得到明顯緩解。

討 論

腫瘤細(xì)胞腦膜轉(zhuǎn)移又稱腦膜癌病(meningeal carcinomatosis)是惡性腫瘤的一種晚期嚴(yán)重并發(fā)癥。肺癌中約5%以腦膜癌為首發(fā)表現(xiàn)，尤以腺癌及小細(xì)胞肺癌常見[1]。早期病變表現(xiàn)為非特異性，以頭痛最為常見，當(dāng)病變惡化出現(xiàn)腦脊液循環(huán)障礙時才會出現(xiàn)劇烈頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊等高顱壓癥狀。如病變侵犯顱神經(jīng)，臨床還可以表現(xiàn)出不同程度的腦神經(jīng)受損癥狀，部分病人亦可有意識狀態(tài)改變。腦膜刺激征陽性為最主要體征，有輔助診斷價值。

MRI增強掃描對本病診斷有重要作用，影像表現(xiàn)包括：顱神經(jīng)增粗、強化；腦溝、腦池表面強化及腦室閉塞、積水或擴張；軟腦膜、蛛網(wǎng)膜或室管膜不規(guī)則強化等[2-3]。本組病例強化征象有：1)線狀，6例表現(xiàn)為沿腦膜延伸可覆至腦溝腦池表面的線樣強化影，有時亦可表現(xiàn)為由粗及細(xì)的鼠尾樣強化即“尾征”；2)斑點狀或小片狀，4例表現(xiàn)為硬腦膜下或軟腦膜多發(fā)斑點狀、小片狀強化；3)環(huán)形或窄帶狀，3例表現(xiàn)為軟腦膜或小腦半球表面不規(guī)則帶狀或環(huán)形強化影；4)結(jié)節(jié)樣或腦瘤樣，3例表現(xiàn)為軟腦膜或腦溝腦池表面散在分布的小丘樣強化。

腦脊液中檢測到與原發(fā)腫瘤病理類型一致的惡性細(xì)胞為診斷腦膜癌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其陽性率低。對懷疑腦膜癌病患者應(yīng)反復(fù)檢查腦脊液，3次腰穿后其惡性細(xì)胞檢出率可提高至50%-90%[4]。但我國腰穿陽性率偏低，可能與檢測技術(shù)水平及標(biāo)本留取量有關(guān)，應(yīng)輔以其他檢查以便及早發(fā)現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移病變。本組病例腦脊液指標(biāo)陽性率與文獻報道基本相符[5]。由于腦脊液循環(huán)障礙，50%左右的患者腦脊液壓力通常會有不同程度升高，80%有蛋白升高，25%-40%出現(xiàn)糖降低。本組4例腦脊液壓力>300mmH2O，5例有蛋白或糖異常，1例表現(xiàn)為蛋白升高和糖降低。值得注意的是少數(shù)病人早期只出現(xiàn)腦脊液蛋白與糖異常，故在排除感染的情況下，出現(xiàn)糖降低時應(yīng)高度懷疑腦膜癌病[6]。

目前，對于肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的治療均屬姑息性治療，包括對癥治療和腫瘤的特效治療。1)放射治療：局部放療主要作為鞘內(nèi)化療和全身化療的輔助治療手段，有助于緩解腦膜癌病患者疼痛癥狀及穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)征候，并且可以減輕腦脊液循環(huán)堵塞，使鞘內(nèi)化療藥物充分進入腦脊液循環(huán)中發(fā)揮作用，減少堵塞導(dǎo)致化療藥物堆積產(chǎn)生的毒副作用[7]。本組2例行全腦放療+易瑞沙治療，一月后復(fù)查MRI，1例病灶無明顯變化，1例病灶明顯縮小。2)鞘內(nèi)化療：由于血-腦屏障與血-腦脊液屏障的存在，全身用藥后腦脊液中化療藥物濃度往往<10%，鞘內(nèi)給藥可以繞過血-腦脊液屏障，使藥物最大程度進入腦脊液，降低全身用藥的不良反應(yīng)。可供選擇化療藥物主要包括甲氨蝶呤，阿糖胞苷，塞替哌，目前也有不少新藥如尼莫司汀，吉西他濱，尼妥珠單抗，替莫唑胺等的應(yīng)用報道但其療效還有待進一步證實[8]。本組鞘內(nèi)化療+易瑞沙治療2例，1例病灶明顯縮小，1例病灶無明顯改變。3)靶向治療：國內(nèi)李相勇等[9]報道，吉非替尼(易瑞沙)作為一線藥物治療肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，其臨床癥狀迅速得到緩解，疾病控制率達(dá)75%，國外亦有厄洛替尼(特羅凱)應(yīng)用于易瑞沙治療無效的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，亦取得良好效果[10]。本組5例經(jīng)靶向治療后病情亦得到不同程度緩解，由此可見易瑞沙與特羅凱在肺癌腦膜轉(zhuǎn)移病例治療方面有一定優(yōu)勢，但目前文獻研究病例數(shù)量有限，確切療效與機制值得進一步探討。

表1 本組病例的治療及療效情況Tab 1 Treatment protocols and therapeutic effect of patients included in this study

綜上所述，肺癌腦膜轉(zhuǎn)移是肺癌嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥，診斷困難、進展快，如不予治療患者生存期一般為8周左右，但如能早期診斷并給予鞘內(nèi)化療，全腦放療及靶向藥物治療等綜合治療，能明顯延緩患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。

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