吸入伊洛前列素在肺動脈高壓急性肺血管反應試驗中的應用

翟 莉，呂 豪，黃 潔，王曉瑾，熊長明

1武警北京總隊第二醫院 心內科，北京 100037；2中國醫學科學院 阜外心血管病醫院肺血管病診治中心，北京 100037

我國先天性左向右分流性心臟病合并重度肺動脈高壓患者臨床上非常多見，如何判斷這些患者的手術指征一直是困擾臨床醫生的一個難題。以往一般在進行右心導管檢查時進行吸氧試驗來判斷肺血管的反應性，從而間接推斷肺血管病理改變的可逆程度，為外科醫生手術指征的把握提供決策依據。但近年來國外指南均推薦應用依前列醇、腺苷、一氧化氮和伊洛前列素來進行急性肺血管反應性試驗。本研究旨在比較先心病合并肺動脈高壓患者吸入氧氣和吸入伊洛前列素血流動力學的變化，探討吸入伊洛前列素在先心病合并肺動脈高壓患者急性肺血管反應性試驗中的價值。

對象和方法

1 研究對象 入選2010年3月-2011年3月收入武警北京總隊第二醫院并接受右心導管檢查的先天性心臟病合并肺動脈高壓患者，所有患者簽署知情同意書。

2 吸入試驗方法 患者于安靜狀態下，經右股靜脈送入右心導管，分別于腔靜脈、右心房、右心室及肺動脈取血做血氣分析，并測定右心房、右心室和肺動脈壓力及肺毛細血管楔壓；患者穩定10min后給予面罩吸氧(5L/min)10min，測定肺動脈壓，并取血測定混合靜脈血氧飽和度及股動脈血氧飽和度。休息15min后將20μg伊洛前列素(萬他維)溶于2ml 0.9%氯化鈉注射液中，經霧化器霧化吸入15min。吸藥完畢后測量肺動脈壓、混合靜脈血氧飽和度及股動脈血氧飽和度，并記錄吸藥過程中血壓、心率以及不良反應。根據Fick法計算全肺阻力、心排血量及心臟指數。

3 陽性判斷標準 根據歐洲心臟病學會(ESC)和美國胸科醫師學會(ACCP)發表的《PH診治指南》[1-2]，急性血管反應試驗陽性標準為：平均肺動脈壓(mPAP)下降值≥10mmHg(1mmHg=0.133kPa)且心輸出量保持不變或增加。但有學者發現，在急性血管反應試驗中，肺血管阻力和PAP的變化無法達到現行指南標準，特別是先天性心臟病患者；但較用藥前下降20%且不伴有心排血量(CO)下降者為陽性[3]。

4 統計學方法 應用SAS 9.2統計分析軟件進行分析。定量資料以-x±s表示，依據資料的設計類型分別采用配對設計定量資料的t檢驗和單因素重復測量設計定量資料的方差分析，配對設計的定性資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 臨床資料 共入選34例，男性7例，女性27例。平均年齡(22.93±10.71)歲。其中房間隔缺損10例、室間隔缺損19例、動脈導管未閉2例、室間隔缺損合并動脈導管未閉2例、室間隔缺損合并房間隔缺損1例。超聲心動圖檢查提示左向右分流18例、右向左分流7例、雙向分流7例、無明顯分流2例；接受手術26例，未手術8例。超聲心動圖估測肺動脈收縮壓(SPAP)為(81.08±22.37)mmHg。

2 肺循環血流動力學指標 與基礎值相比，吸氧和吸入伊洛前列素后混合靜脈血氧飽和度(SvO2)、股動脈血氧飽和度(SaO2)、CO及心臟指數(CI)明顯增加，而SPAP、肺動脈舒張壓(DPAP)、mPAP及TPVR均明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.01)，表明吸氧及吸藥均可增加患者的血氧飽和度、CO和CI，降低肺動脈壓力和肺血管阻力。與吸氧相比，吸入伊洛前列素后血氧飽和度、CO和CI進一步升高，肺動脈壓力和肺血管阻力進一步降低，且差異具有統計學意義(P<0.01)，表明吸入伊洛前列素擴張肺血管效果優于吸氧。見表1。

3 體循環血流動力學指標 與基礎值相比，吸氧及吸藥后心率、體動脈收縮壓及舒張壓均無變化，表明吸氧及吸入伊洛前列素對體動脈壓力和心率無明顯影響。

4 急性血管反應試驗陽性率比較 根據肺血管阻力-全肺阻力和平均肺動脈壓下降20%及以上且心排血量無下降為陽性的判斷標準[3]，其中吸氧后陽性患者為22例，陽性率為64.71%；吸藥后陽性患者為26例，陽性率為76.47%。采用χ2檢驗得：χ2=6，P=0.041，P<0.05，說明“吸氧”與“吸藥”后陽性率的差異有統計學意義，可認為“吸藥”的陽性率高于“吸氧”。

表1 先心病合并肺動脈高壓患者不同情況血流動力學改變Tab 1 Hemodynamic changes in patients with congenital heart disease accompanying pulmonary hypertension(-x±s, n=34)

討 論

繼發于左向右分流型先天性心臟病(CHD)的肺動脈高壓(PAH)主要表現為肺動脈壓力和肺血管阻力進行性升高，最終導致右心衰竭甚至死亡[4]。先心病合并重度肺動脈高壓往往肺血管病變不可逆，介入或外科手術矯正畸形效果較差或根本無法手術，即使實施手術，術后也會因肺血管阻力增加導致肺高壓危象而死亡。為使肺血管病變已處于臨界狀態的先天性心臟病患者不失去最后的手術機會，又不增加手術死亡率，術前行急性肺血管反應性試驗是判斷肺血管病變程度的重要方法。

早在20世紀60年代，人們就開始應用吸入純氧的辦法進行肺血管擴張試驗。吸入純氧可顯著擴張肺血管，而且由于氧氣容易獲得，操作簡便，幾乎無不良反應，直至今天，臨床上仍把吸入純氧作為CHD-PAH患者急性肺血管藥物擴張試驗的用藥。但是由于肺血管阻力是利用Fick法計算得出，在計算中需要依靠氧消耗量，在實際臨床應用中，氧耗量是依靠正常人群研究統計得出的公式，在進行吸氧試驗時，物理溶解的氧氣大大增加，而通常在Fick法計算中，物理溶解的氧氣未被計算在內，導致肺血流量被高估，肺小動脈阻力被低估。部分患者出現假陰性，不能真正反映患者肺血管阻力下降的程度，從而使很多患者失去了手術機會。

以往嘗試使用過多種藥物進行急性肺血管反應性試驗，如靜脈給予異丙嗪腎上腺素及肼屈嗪，或口服CCBs等，但因上述藥物缺乏明確的肺血管選擇性，試驗的敏感性和安全性都較差，甚至會使病情突然惡化，故逐漸被安全性和特異性更好的短效血管擴張劑所取代。目前指南推薦應用于急性肺血管反應性試驗的藥物有腺苷、一氧化氮(NO)和伊洛前列素。目前國內可應用的試驗藥物只有腺苷和伊洛前列素。研究表明吸入伊洛前列素是一種短效血管擴張劑，吸入后選擇性擴張肺血管，而對體動脈壓影響小。國外已有學者[5]應用吸入伊洛前列素進行急性肺血管反應性試驗，結果顯示較以往的吸氧試驗，吸藥試驗能更敏感的反應肺血管痙攣的因素，試驗陽性率更高，能識別出更多的急性血管反應陽性的患者。最近有學者研究也證實，霧化吸入伊洛前列素在急性肺血管試驗中不良反應更少[6-7]。

本研究結果顯示，所有患者吸氧及吸藥試驗后全肺阻力及平均肺動脈壓均明顯下降，心排血量及心臟指數明顯增加，且吸藥組與吸氧組比較變化更明顯，并有顯著性差異，同時患者的血壓和心率均無明顯改變。因此對于先天性心臟病合并肺動脈高壓的患者，吸入伊洛前列素能顯著降低肺動脈平均壓、肺血管阻力，增加心臟指數。同時對吸氧及吸藥后急性血管反應試驗陽性率比較，根據歐洲心臟病學會(ESC)和美國胸科醫師學會(ACCP)發表的《PH診治指南》[1-2]，急性血管反應試驗陽性標準為：肺動脈平均壓(mPAP)下降值≥10mmHg，mPAP絕對值下降至40mmHg且心輸出量保持不變或增加。但有學者發現，在急性血管反應試驗中，肺血管阻力和PAP的變化無法達到現行指南標準，特別是先天性心臟病患者，但均可達到較用藥前下降20%且不伴有心排血量(CO)下降者為陽性[3]。我們的結果顯示，吸氧及吸藥后陽性率分別為64.71%和76.47%兩者相比差異具有統計學意義，說明“吸藥試驗”的陽性率高于“吸氧試驗”。吸藥試驗可發現更多的陽性患者。根據我們的隨訪所有應用伊洛前列素進行急性肺血管試驗陽性的患者26例均進行了外科手術治療，且術后患者病情平穩，無一例發生肺高壓危象死亡。國內也有學者提出了相同的建議[8]。

總之，對先天性心臟病伴有肺動脈高壓的患者，我們推薦應用吸入伊洛前列素進行急性肺血管反應性試驗，可以便捷、安全及有效地在短時間內選擇性擴張肺血管、降低肺動脈壓及全肺阻力，提高心排血量。且較吸氧試驗更為敏感，能更好地反映出肺血管痙攣的可逆性。由于本試驗的樣本量較小，此次藥物試驗結果尚需進一步更大樣本量試驗予以證實。

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4 Ivy DD，Doran AK，Smith KJ，et al. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension［J］. J Am Coll Cardiol，2008，51（2）：161-169.

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6 Jing ZC，Jiang X，Han ZY，et al.Iloprost for pulmonary vasodilator testing in idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Eur Respir J，2009，33（6）：1354-1360.

7 Olschewski H，Hoeper MM，Behr J，et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension［J］. Respir Med，2010，104（5）：731-740.

8 楊林，梁秋香，張兆琪，等. 吸入伊洛前列素在先天性心臟病伴發肺動脈高壓患者中的急性血管反應試驗［J］. 心肺血管病雜志，2009，28（2）：85-88.