貝那普利聯合樂卡地平治療輕中度高血壓的近期療效和安全性

鐘震宇，陳光輝，楊慧娟，安偉帥，劉峻松

1解放軍總醫院 心血管內科，北京，100853；2解放軍61001部隊 門診部，北京 100094

原發性高血壓單藥治療僅對50%-60%患者有效，在單藥治療無效時，提倡聯合用藥治療。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)聯用鈣拮抗劑(CCB)是目前國內外高血壓指南[1-2]推薦應用的主要治療方案之一。貝那普利是第三代血管緊張素轉換酶抑制劑，樂卡地平是新型高脂溶性的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，兩藥均已在臨床上常規應用[3-4]。本試驗擬應用貝那普利聯合樂卡地平，并與單藥貝那普利比較，評價兩藥聯合治療輕中度高血壓病患者的近期療效和安全性。

對象和方法

1 研究對象 選擇2011年1-6月解放軍總醫院心內科門診高血壓患者101例。入選標準：年齡18-70歲，符合《中國高血壓防治指南》2010年修訂版[2]診斷標準的輕、中度高血壓患者；經洗脫期(原有高血壓患者停用原降壓藥2周)后血壓符合以下標準：坐位血壓90mmHg≤舒張壓(DBP)<110mmHg，或l40mmHg≤收縮壓(SBP)<180mmHg(1mmHg=0.133kPa)。排除標準：繼發性高血壓、糖尿病、器質性心臟病以及其他嚴重內科疾??；孕婦、哺乳期婦女及對CCB、ACEI不耐受的患者。

2 研究藥品 貝那普利片，每片10mg，批號：20101003，深圳信立泰藥業股份有限公司生產；樂卡地平片，每片10mg，批號：ZBOE93，Recordati S.P.A(意大利米蘭)生產。

3 分組及治療 本研究為隨機、單盲平行對照臨床研究，經解放軍總醫院倫理委員會批準，所有患者填寫知情同意書。將入組患者完全隨機分為A組(貝那普利10mg+樂卡地平10mg)49例和B組(貝那普利10mg)52例。均晨起后服藥。用藥4周末坐位舒張壓<90mmHg維持原劑量繼續服用4周。若舒張壓≥90mmHg，貝那普利劑量加倍至20mg，繼續服藥4周。每天上午8：00-10：00測坐位血壓并記錄心率及不良事件；治療前后分別予血、尿常規、生化及心電圖檢查。

4 觀察指標 血壓降低幅度，療效，安全性。療效判定標準：1)顯效：舒張壓下降≥10mmHg并降至正常，或舒張壓降低20mmHg以上；2)有效：舒張壓下降<10mmHg但已達正常范圍，或舒張壓下降10-19mmHg，或收縮壓下降≥30mmHg；3)無效：未達到上述標準。安全性評價指標：記錄不良反應事件及治療前后血、尿常規、肝腎功能異常，統計不良事件發生率。

5 統計學分析 用SPSS11.0統計軟件進行統計學處理，數據以-x±s表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。所有統計分析均在雙尾、α=0.05顯著性水平下進行。

結 果

1 基線資料 隨訪過程中7例因各種原因提前終止(A組3例，B組4例)，故實際完成94例(A組46例，B組48例)。兩組基線情況(性別、年齡、體重指數、血壓和心率等)均衡可比(P>0.05)。

2 血壓變化 治療1、4、8周末兩組血壓均較治療前有所下降。1周末兩組間比較無統計學差異(P>0.05)，4周末兩組間收縮壓差異有統計學意義(P<0.05)。8周末，A組收縮壓與舒張壓比B組均顯著降低(P<0.05)(見表1)。治療4、8周末，血壓下降幅度，A組>B組(P<0.05)。

3 療效 1周末，有效率A組為67.4%，B組為58.3%，P>0.05。4周末，有效率A組為87.0%，B組為67.4%，P<0.05，聯藥組降壓效果優于單藥組。8周末，有效率A組為89.1%，B組為67.0%，P<0.05，聯藥組降壓效果優于單藥組(見表2)。

4 增加藥物劑量情況 治療第4周末，A組11例(22.9%)增加貝那普利劑量至20mg，B組16例(33.3%)增加貝那普利劑量至20mg。

5 安全性評價 治療期間發生不良事件，A組2例，分別表現咳嗽和皮膚瘙癢，停藥后癥狀消失。B組2例，分別表現為面部水腫和嘔吐，停藥后癥狀消失。未發生危及生命的嚴重不良事件，無血、尿常規和心電圖特殊改變，肝腎功能無明顯改變(P>0.05)(表3)。

表1 兩組治療前后血壓比較Tab 1 Blood pressure in two groups before and after treatment(-x±s)

表2 兩組療效比較Tab 2 Therapeutic effects for two groups at different time points

表3 兩組治療前后肝腎功能Tab 3 Liver and renal function in two groups before and after treatment(-x±s)

討 論

中老年心腦血管疾病的發生與長期高血壓控制不良有直接關系，選擇合理藥物有效控制血壓是減少心、腦、腎等重要靶器官損害的關鍵[5]，在小劑量單藥治療高血壓無效時不應隨意提高其劑量，可考慮聯合用藥治療[6]。ACEI+CCB是目前國內外主要提倡的一種組合[1-2]。

貝納普利是ACEI常用藥物，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統降低血壓。樂卡地平是血管選擇性的L-通道鈣拮抗劑，高親脂性使其具有起效平緩、作用持久的臨床特點[7]。

樂卡地平增加循環中的兒茶酚胺，兒茶酚胺具有激活腎素-血管緊張素系統的趨向；兩者合用使機體血壓反向調節機制被中和，產生降壓效果的疊加效應[8]。本研究貝那普利聯合樂卡地平組在治療1周后能較快將血壓控制在正常范圍內[收縮壓(139.61±13.22)mmHg，舒張壓(87.11±9.47)mmHg]，在治療4、8周后與單藥貝那普利組相比，血壓下降幅度明顯提高，總有效率也有顯著差異(89.1% vs 67.0%)，此結果與國際同類研究基本相符[9-10]。

樂卡地平是強效的動脈擴張劑，聯用具有靜脈舒張作用的貝納普利，可大大減少CCB引起的水腫，同時樂卡地平能部分抵消ACEI引起的腎小球率過濾(GFR)的下降。治療期間，聯合用藥組患者未出現周圍水腫等CCB常見不良反應，未出現ACEI引起的腎功能異常。

總之，本研究結果顯示貝那普利聯合樂卡地平治療輕、中度高血壓，具有快速、平穩、安全降壓的特點，可為合理應用兩藥聯合治療高血壓提供臨床證據。

1 Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The Seventh Report of the Joint Natonal Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure（The JNC 7 Report）［J］.JAMA，2003，289（19）：2560-2572.

2 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010［S］. 中華心血管病雜志，2011，39（7）：579-581.

3 Jiang J，Tian L，Huang Y，et al. Pharmacokinetic profiles of hydrochlorot- hiazide alone and in combination with benazepril or valsartan in healthy Chinese volunteers：evaluation of the potential interaction［J］. Int J Clin Pharmacol Ther，2011，49（12）：756-764.

4 Borqhi C，Cicero AF.Rationale for the use of a fixed-dose combination in the management of hypertension：efficacy and tolerability of lercanidipine/enalapril［J］. Clin Drug Investig，2011，31（12）：843-854.

5 Smolensky MH，Haus E.Circadian rhythms in clinical medicine with applications to hypertension［J］. Am J Hypertens 9（2），2001：S280-S290.

6 胡大一，王宏宇. 高血壓病流行的全球趨勢及對策［J］. 中國實用內科雜志，2002，22（4）：193-195.

7 Sansanayudh N，Wongwiwatthananukit S，Veerayuthvilai S. Comparison of changes of body water measured by using bioelectrical impedance analysis between lercanidipine and amlodipine therapy in hypertensive outpatients［J］. J Med Assoc Thai，2010，93（Suppl 6）：S84-S92.

8 Scholze J，Bramlaqe P，Trenkwalder P，et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of lercanidipine and enalapril in daily practice. A comparison of office，self-measured and ambulatory blood pressure［J］. Expert Opin Pharmacother，2011，12（18）：2771-9277.

9 Cicero AF，Gerocarni B，Rosticci M，et al.Blood Pressure and Metabolic Effect of a Combination of Lercanidipine with Different Antihypertensive Drugs in Clinical Practice［J］. Clin Exp Hypertens，2011.［Epub ahead of print］.

10 Rump LC.Efficacy and tolerability of the fixed lercanidipine-enalapril combination in the treatment of patients with essential hypertension［J］. Arzneimittelforschung，2010，60（3）：124-130.