原發性膽汁性肝硬化并發真菌感染2例并文獻復習

王炎焱，路 輝，張江林，黃 烽

1解放軍總醫院 風濕科，北京 100853；2解放軍總醫院第304臨床部 腎內科，北京 100037

原發性膽汁性肝硬化合并真菌感染的報道較少，現將我科收治的2例原發性膽汁性肝硬化并發真菌感染的病例報告如下。

病例資料

病例1：女性，20歲，主因肝功能異常2年余，皮膚黃染3月，下肢浮腫1周于2008年入我院?；颊哂?005年體檢時發現肝功能異常，未正規治療。2007年逐漸出現顏面、鞏膜黃染，尿黃，服用保肝、退黃藥物時出現發熱5d，停藥后熱退。隨后出現腹脹、食欲減退、肝功能異常、全血細胞減少、腹腔積液。當地診斷干燥綜合征，肝硬化，脾亢，給予甲強龍40mg×8d靜滴，之后給予甲強龍1g×1d沖擊治療。此后甲強龍維持用量為40mg 1/d，熊去氧膽酸等保肝治療?；颊吒喂δ芪疵黠@改善，出現雙上肢散在瘀點，面部、雙上肢手掌充血疹，全身乏力，血細胞進行性下降，下肢膝以下浮腫，呈漸進性加重而入我院。體格檢查：滿月臉，顏面及雙手掌可見對稱性充血性紅斑，雙上肢、腹壁可見散在瘀點、瘀斑，以上肢明顯。全身皮膚未見黃染。淺表淋巴結不大，心肺檢查未見異常。肝脾腫大，移動性濁音未觸及。化驗檢查：血常規WBC 0.59(3.5-10)×109/L，RBC 3.12(3.5-5.5)×1012/L，Hb 94(110-176)g/L，PLT 42×109/L；尿常規 WBC 2-3/HP，尿蛋白(-)；便常規幽門螺桿菌弱陽性，ESR 11mm/h；IgG 1 730(700-1 600)mg/dl，IgA 35.7(70-400)mg/dl，C3 43.2(90-180)mg/dl，C4 7.63(10-40)mg/dl，C-反應蛋白測定<0.308(0-0.8)mg/dl；自身抗體：ANA(1∶1 000顆粒型)陽性，抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性；AMA(+)。血生化：Alb 27.1(35-50)g/L，TBIL 66.8(0-21)μmol/L，DBIL 48.9(0-8.6)μmol/L，ALT 296.7(0-40)U/L，AST 109.5(0-40)U/L，ALP 244.9(0-130)U/L，GGT 213.1(0-50)U/L，LDH 346.6(0-200)U/L，GLU 9.07mmol/L；BUN 7.35(1.8-7.5)mmol/L，Cr 76(30-110)μmol/L，CA125 421.3μ/ml，CA 19-9 455.7μ/ml，血氨92.1μmol/L，結核三項陰性，PPD試驗(-)；腹部超聲：肝硬化、脾大，少量腹水。腹部MR平掃：肝硬化、脾大，少量腹水(圖1)。入院后患者出現咳嗽、咳痰，咳白色痰。行肺CT檢查示上肺片狀陰影，不排除結核可能，給予鹽酸莫西沙星0.4g，1/d，鏈霉素0.75g靜滴，1/d，乙胺丁醇0.75g，1/d，癥狀無明顯好轉，出現喘憋、呼吸急促、呼吸困難。血氣分析提示低氧血癥，呼吸性堿中毒。肺CT示：滿肺高密度影(圖2)，G試驗陽性，痰涂片PCR檢測找到肺孢子菌包涵體。治療給予醋酸卡泊芬凈70mg靜滴，1/d；復方新諾明2片，3次/d，同時給予床旁血濾?；颊卟∏槿赃M行性加重，胸片示雙上肺炎癥加重(圖3)，盡管抗感染等積極治療，終因病情危重搶救無效死亡。最后診斷：原發性膽汁性肝硬化，卡氏肺孢子蟲肺炎，呼吸循環衰竭。

病例2：女性，49歲，主因“間斷發熱、腹脹1年余，腹痛1周”于2006年入我院?；颊?年前無誘因間斷發熱，體溫38℃左右，無規律性，伴有乏力、納差、咳嗽、咳黃色痰、盜汗、腹脹。查抗核抗體(ANA)陽性，抗雙鏈-DNA(ds-DNA)弱陽性，肝功轉氨酶輕度升高，給予改善微循環，調節免疫及保肝治療，病情無明顯緩解并逐漸加重，體溫升高，最高達40℃，以午后發熱為主?；灴蛊交】贵w(AMA)、抗線粒體抗體(ASMA)均為陽性，考慮自身免疫性肝硬化、肺部感染，給予保肝、抗炎對癥治療，咳嗽、咳痰癥狀減輕，但仍有間斷發熱。入院1周前出現下腹部疼痛，為持續性鈍痛，無惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。病程中有口干，關節疼痛，但無明顯進干性食物受限，無眼干、肌痛、肌無力，無面部蝶斑、光過敏等。既往患肺結核12年，已治愈。體格檢查：頸前部及左手掌面可見散在蜘蛛痣，雙下肢肌肉輕度壓痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。余未見異常?；灆z查：自身抗體ANA(1∶1 000均質顆粒型)陽性，抗ds-DNA原液陽性，抗SSA抗體、抗SSB抗體陰性；IgA 853(70-400)mg/dl，IgG 2 820(700-1 600)mg/dl，IgM 924(40-230)mg/dl，IgE 1 400(0-100)IU/ml，C3 79.3mg/dl，C4 17.6mg/dl，RF 5 410(0-20)IU/ml；血常規：Hb 107g/L，RBC 3.46×1012/L，WBC 1.0×109/L，PLT 86×109/L；血沉：129(<20)mm/h；CRP<0.313mg/dl；尿常規、便常規、血清四項及肝炎病毒檢測未見明顯異常。血生化：Alb 32.9(35-50)g/L，TBIL 33.9 μmol/L，DBIL 19.4 μmol/L，ALT 35U/L，AST 84.1U/L，ALP 184.2U/L，GGT 140.8U/L，BUN 2.42(1.8-7.5)mmol/L，Cr 38.8(30-110)μmol/L，K 3.47(3.5-5.5)mmol/L，Ca 2.20(2.25-2.75)mmol/L；結核三項陰性，PPD試驗(-)，抗酸染色(痰)陰性，腫瘤標記物陰性。痰涂片革蘭氏陰性球菌，革蘭氏陰性桿菌；Schirmer's試驗雙眼0cm，唇腺活檢示涎腺組織間質灶性淋巴細胞浸潤(圖4)；骨穿提示：骨髓增生活躍，粒、紅二系增生，巨核細胞各型可見；腹部超聲提示肝硬化、脾大、門靜脈高壓，膽囊壁增厚，脾臟旁等回聲結節，副脾，少量腹水，雙腎未見異常；肺CT平掃顯示：右肺上葉后段、下葉基底段及在左肺上葉舌段，下葉背段內見片狀高密度影，邊界欠清，部分可見鈣化，雙肺改變考慮炎癥，雙側腋下及縱隔內可見多個淋巴結；入院診斷：干燥綜合征，原發性膽汁性肝硬化，脾功能亢進。治療給予激素(甲潑尼龍36mg/d)、免疫抑制劑(嗎替麥考酚脂1g，2/d)、熊去氧膽酸(0.25g，3/d)、保肝及抗感染，治療后體溫即降至正常，上腹部疼痛較入院前明顯減輕。但患者于入院后半個月復查尿常規示WBC 15-18/HP，PRO陰性；紅細胞滿視野，多形(皺，棘)80%，均一20%。之后出現肉眼血尿，右側肋脊角有壓痛、叩擊痛，雙下肢凹陷性水腫。雙腎超聲示：右腎積水伴右側輸尿管上段擴張，右腎盂內絮狀回聲，考慮凝血塊可能性大；靜脈腎盂造影示：右腎及輸尿管未顯影(圖5)。核磁泌尿系水成像：右腎實質內見5cm×6cm片狀影；腎臟MRI平掃和動態增強掃描提示：肝硬化，脾大，少許腹水，右腎異常改變(圖6)?；颊咄蝗怀霈F左眼視力下降，球結膜充血、畏光、流淚；眼科檢查提示：左眼前房積膿，液平約1/5前房高度，房水浮液物(+++)晶體前纖維素樣滲出，玻璃體混濁?？紤]為左前房積膿，左眼葡萄膜炎；行1%阿托品眼液點左眼，1/d；地塞米松、慶大霉素合劑左球旁，1/d，但視力未見明顯改善。為明確疾病性質行超聲引導下腎臟穿刺活檢，結果提示為腎臟毛霉菌感染(圖7)；給予積極抗真菌兩性霉素B治療及營養支持治療，但終因病情危重，搶救無效死亡。最后診斷：干燥綜合征，原發性膽汁性肝硬化，毛霉菌感染。

圖1 病例1腹部MR平掃：肝硬化、脾大圖2 病例1胸部CT平掃：滿肺的高密度影圖3 病例1胸片：雙上肺炎癥,肝硬化、脾大、腹水

討 論

原發性膽汁性肝硬化是一種慢性肝內膽汁淤積性肝病，病因不清。好發于中年女性，以肝內進行性小膽管破壞，伴匯管區和匯管周圍炎癥及纖維化為特點，最終導致門脈高壓、肝硬化，甚至肝功能衰竭。隨著近年診斷技術和對本病認識水平的提高，國內本病有逐漸增多趨勢。

PBC是免疫系統異常導致的自身免疫性疾病，越來越多的研究已證實PBC和其他自身免疫性疾病，如干燥綜合征和類風濕關節炎等有共同的免疫病理學基礎。本病目前尚缺乏滿意的治療方法，對癥治療仍為主要治療方法。熊去氧膽酸對部分患者可緩解癥狀和改善肝功能指標，延緩病情進展，改善生活質量。如果合并有其他結締組織病則需同時服用激素及免疫抑制劑治療。但長期服用激素及免疫抑制劑增加了并發各種感染的機會，尤其是機會菌感染。

本報告2例患者診斷均符合2000年美國肝病學會(AASLD)關于PBC的診斷建議。病例1患者因有嚴重的血液系統受累，病例2患者合并干燥綜合征，兩例患者均服用激素及免疫抑制劑治療，之后并發肺孢子蟲感染和毛霉菌感染。肺孢子蟲感染及毛霉菌感染均是機會菌感染。

肺孢子蟲肺炎(PCP)一種機會感染性疾病。任何年齡的人群均可感染肺孢子菌，但免疫功能正常的人感染后并不發病，只有當宿主免疫功能低下時，侵入人體的肺孢子菌才開始進行大量繁殖，并在肺組織內擴散，導致間質性漿細胞性肺炎。結締組織病患者因需大劑量長期服用激素及免疫抑制劑，增加了感染PCP的機會。近年隨著生物制劑廣泛應用等原因使真菌感染的發病率有明顯增加趨勢[1-4]。在日本應用英夫利昔治療RA患者并發PCP的感染比例為0.4%，平均在應用英夫利昔后8.5周[5]。利妥昔單抗治療RA和韋格納肉芽腫并發PCP的報道也很多[6]。

系統性紅斑狼瘡和韋格納肉芽腫(WG)并發PCP感染的報道很多。WG并發PCP感染的報道最常見。一項11 905例結締組織病患者的薈萃分析中，578例WG患者中12%合并PCP感染，相比皮肌炎/多肌炎并發PCP感染僅有6%，SLE 5%，RA 1%[7]。結締組織病患者并發霉菌感染及PCP感染不但與結締組織病本身的免疫失調有關，而且與長期應用激素及免疫抑制劑治療關系密切[8]。但很難明確具體是哪種因素致病。本文2例病人入院時都有白細胞下降，考慮2例患者可能是因為粒細胞缺乏繼發機會菌感染。

結締組織病并發PCP感染和環磷酰胺、甲氨蝶呤(MTX)、激素、硫唑嘌呤、環孢素、新型生物制劑(抗TNF抑制劑和抗CD20抑制劑)的治療相關[9-10]。激素治療是最主要的危險因素，合并PCP感染患者中90%以上均長期應用激素治療。如果高齡患者、營養缺乏患者或低淋巴細胞血癥患者，應用>16mg/d相等量激素(>2月)或>20mg/d>1月激素治療，相關增加PCP感染的機會。環磷酰胺治療并發PCP感染可能和顯著抑制淋巴細胞數相關，因此應用環磷酰胺常規治療的患者應考慮監測CD4+淋巴細胞計數。

圖 6 腎臟MRI T2W：肝硬化，脾大，少許腹水，右腎異常改變 圖 7 病例2 毛霉菌菌絲Fig 6 Kidney MRI T2W showing cirrhosis, a small amount of ascites, and abnormal right kidneyFig 7 Mucoraceous hypha in case 2(×400)

文獻中尚無原發性膽汁性肝硬化并發腎毛霉菌感染報道。臨床上有少數肝移植后并發毛霉菌感染的報道，多為肺部毛霉菌感染多見，腎臟毛霉菌報道十分罕見。毛霉菌病大多數系由接合菌亞門接合菌綱毛霉目毛霉科中的毛霉屬、犁頭霉屬、根霉屬和根毛霉屬等的某些菌種[11]所引起的嚴重機會性感染，發病率不高，診斷較為困難。該病患者大多合并有糖尿病酸中毒、營養不良、大面積嚴重燒傷、外傷手術、白血病、淋巴瘤、艾滋病或其他嚴重消耗性疾病，或者應用免疫抑制劑及細胞毒藥物和腎上腺皮質激素等藥物，大多病情兇險，死亡率高。

毛霉病主要特征為有性繁殖產生接合孢子，無性繁殖形成孢子囊。特點為：1)菌絲較粗大，不分隔或極少分隔；2)菌絲壁較厚，側枝與母枝成直角；3)好侵犯血管壁和血管腔，使血管栓塞，導致鄰近組織缺血、出血性梗死和壞死性炎癥。毛霉菌感染臨床表現為腦型、肺型、胃腸型、皮膚型和全身播散型，急性者病情進展，可在數日-數周內死亡，慢性感染可表現為單純肉芽腫或化膿性炎與肉芽腫性混合炎癥[12-13]，臨床診斷常依據臨床癥狀、易感因素、霉菌學檢查和病理組織檢查，其中病理組織中發現菌絲最有診斷意義。肺部毛霉菌影像學的報道較多，初起表現為單側或雙側支氣管肺炎，迅速融合成大片實變，常有空洞形成。亦可見到單發或多發性結節者。若有較大肺血管栓塞，則可見底部貼近胸膜的楔形陰影，有診斷參考意義。HRCT能發現普通X線不能顯示的征象，如支氣管內毛霉病所引起的管腔堵塞、暈影和肺動脈假性動脈瘤。腎臟的毛霉菌感染影像學文獻中尚未見描述。毛霉菌感染進展迅速，故早期診斷和有效治療對毛霉菌病的預后具有決定性意義。

全身播散型毛霉病腎臟受累較為少見，單純腎毛霉菌病更為少見。病例2患者因干燥綜合征合并原發性膽汁性肝硬化給予激素及免疫抑制劑治療后合并腎臟毛霉菌感染，盡管經過積極的兩性霉素B抗感染治療，但病程仍進展較快，最終死亡。

本文回顧分析了2例原發性膽汁性肝硬化并發機會致病菌的病例，均因長期服用激素及免疫抑制劑后感染真菌。這提示我們，風濕免疫性疾病患者因長期服用激素及免疫抑制劑，因此增加了機會致病菌感染的幾率，臨床工作中要拓寬思路，遇到對廣譜抗生素治療反應效果不佳的感染，要進一步行真菌及痰涂片等檢測，必要時行早期病理組織學活檢，為患者治療爭取時間。同時，積極尋求病理學診斷有助于提高我們對疑難疾病的認識。

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