43例復發性多軟骨炎耳部表現并文獻復習

李林光，李坤鵬，張江林

解放軍總醫院 風濕科，北京 100853

復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一種原因不明、反復發作的多系統疾病，自身免疫因素可能參與發病過程。1923年Jaksch-Wartenhorst首先描述了本病并命名為“多發性軟骨病”[1]。1960年Pearson等人將其正式命名為“復發性多軟骨炎”并沿用至今。RP主要累及透明軟骨和彈性軟骨，表現為耳、鼻、喉、氣道、關節軟骨和眼睛等器官反復發作的非感染性炎癥。RP的耳部表現非常常見，它可以累及到外耳、中耳及內耳。因此，耳科醫師經常面對初診的RP患者，這就要求耳科醫師在一開始就要做出正確診斷。本研究通過對43名確診RP患者的臨床資料進行分析，并結合國內外文獻復習，總結我國RP的臨床特點，特別是在耳部表現，提高對該病的認識，做到早期正確診斷及合理治療。

對象和方法

1 研究對象 收集2001年1月-2010年10月在我院住院治療的RP患者資料，共43例患者，均符合Damiani和Levine修訂的McAdam診斷標準[1]。其中男性26例，女性17例，男女比例1.5∶1；平均發病年齡40.3歲，平均發病15個月后確診。

2 方法 記錄患者首發部位、病程中受累部位、實驗室檢查結果、并發疾病、治療方案和隨訪情況，對患者耳部病變進行詳細記錄。

3 統計學方法 對患者首發部位、病程中受累部位、異常檢查結果進行統計，并計算其發生率。

結 果

1 臨床特點及耳部表現 43例RP患者首發受累部位及病程中受累部位及其發生率見表1。其中病程中只累及1個部位的2例(4.6%)，2個部位6例(13.9%)，3個部位12例(28%)，4個部位13例(30.2%)，5個部位7例(11.6%)，6個部位3例(7%)，無累及7個及7個以上部位的患者。

43例RP患者中雙側耳軟骨均受累的27例，左側受累3例，右側受累3例。外耳道炎患者6例(14%)。中耳及內耳受累者中眩暈3例(7%)，耳鳴12例(28%)，7例(16.3%)感音性聽覺喪失，4例已經發展為永久性耳聾。

2 并發疾病 43例患者中有14例合并另外一種或一種以上疾病。屬自身免疫病的7例(21.9%)，其中系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、骨關節炎各2例，銀屑病1例。其余有5例合并非胰島素依賴型糖尿病，甲狀腺功能亢進癥和淋巴瘤各1例。3 實驗室檢查 血白細胞升高19例(44.2%)，血小板升高21例(48.8%)，紅細胞沉降率增快33例(76.7%)，C反應蛋白升高28例(65.1%)，抗核抗體陽性者5例(11.6%)。行完整聽力學檢查及前庭試驗16例(37.2%)，有7例檢出感音性聽覺喪失，其中3例已發展為永久性耳聾，咽鼓管功能障礙有3例。4例行耳廓軟骨活檢，證實為耳軟骨炎。

4 治療 所有患者均接受糖皮質激素治療，強的松劑量為30-70mg 1次/d，其中19例較重患者接受甲強龍沖擊治療(≥1.2g)，并逐漸將口服激素減至5-15mg維持治療或停用。除6例病情較輕患者單純口服糖皮質激素治療外，其余均在應用糖皮質激素的基礎上聯用氨苯砜和(或)1種以上免疫抑制劑治療，其中5例同時接受氨苯砜50-100mg 1次/d治療，15例接受環磷酰胺0.6g 1次/2周治療(共4-8次)，12例接受來氟米特10-20mg 1次/d治療，6例接受硫唑嘌呤50-100mg 1次/d治療，4例接受沙利度胺50-100mg 1次/d治療，1例合并系統性紅斑狼瘡患者接受嗎替麥考酚酯750mg 2次/d治療，1例合并強直性脊柱炎患者接受皮下注射益賽普50mg 1次/周治療。其中5例因呼吸道受累嚴重，4例行氣管內支架置入，1例行氣管切開術。

5 隨訪 所有患者出院之前癥狀均有明顯緩解。出院后在門診隨診32例，在3個月-8年的隨訪中有1例死于淋巴瘤，3例死于呼吸道受累并發的呼吸衰竭，34例耳廓軟骨炎患者癥狀明顯緩解，其中8例在強的松減量至5-10mg或停用后耳廓軟骨炎復發，最終接受5-15mg強的松維持治療，病情穩定。其中以耳廓軟骨炎起病患者眩暈和(或)耳鳴在接受系統強的松治療后均有明顯改善，甚至消失。7例感音性聽覺喪失患者在接受系統治療后，聽力均未見明顯改善，甚至發展至耳聾。

表1 43例患者起病部位、病程中受累部位及其發生率Tab 1 Onset site and involved sites in 43 RP patients

討 論

RP好發于中年人，高發年齡為40-55歲，但兒童及老年人也可能發病，無性別發病傾向。RP主要依靠臨床診斷，而并非依據病理學證據。1976年McAdam等人總結了159例RP患者臨床特征，提出了RP的診斷標準。1979年Damiani和Levine在McAdam基礎上對診斷標準進行了改良，以期能早期發現RP。目前，最廣泛應用的是Damia和Levine修訂的McAdam診斷標準。由于RP耳部表現多種多樣，而且經常作為本病的首發癥狀出現，當臨床上碰到RP患者時，除非非常熟悉這種少見病的臨床特征，否則醫生很難作出正確診斷。如果患者有耳部癥狀，臨床醫生必須積極詢問其他相關病史，否則很可能誤診。如果患者耳廓軟骨炎經積極抗感染治療無效，即使缺乏其他診斷標準，也應懷疑為RP，可能隨后就會出現幫助確診的其他癥狀。

國外有學者報道，RP患者出現外耳道炎及咽鼓管功能障礙的比例高達1/3，很容易被忽略而造成漏診，平均時間可達2.9年以上。本組患者中由于大多數患者就診于風濕科，未能行全面耳鼻咽喉科檢查，故發現外耳炎及咽鼓管功能障礙的患者并不多，分別為6例(14%)和3例(7%)，遠低于國外報道。

此外，RP引起的感音性聽力喪失機制尚不清楚，推測可能與其他自身免疫病所致的聽力喪失機制相似，與免疫介導有關。由于RP患者體內可能產生自身抗體，其中可能有部分自身抗體是針對迷路結合位點的，從而導致聽力喪失，支持這種理論的直接證據就是在RP患者體內檢測出抗迷路自身抗體[2]，Berrocal等報道聽力喪失還可能與其他一些非特異性免疫反應有關[3]。類風濕關節炎患者聽力喪失表現與RP極為相似，而且與病程長短明顯相關[4]。隨著疾病的進展，高頻段聽力受損最為常見，這可能與瞬態誘發耳聲發射的振幅相關[5]。Bachor等報道77.8%(7/9)的患者會出現輕到重度的感音性聽力喪失[6]。而本研究中僅對自覺有聽力下降或耳鳴、眩暈中的15名患者進行純音測聽，并非所有患者均進行純音測聽，故發現有感音性聽力下降的患者僅占33.3%(5/15)。由于RP患者聽力喪失與病程長短明顯相關，我們建議在對RP患者診治時常規行純音測聽，以便發現那些極早期輕度聽力受損但無臨床癥狀的患者，同時給予積極治療，或許可以延緩聽力受損的發展。

遺憾的是到目前為止仍然沒有確診RP特異性的實驗室指標。抗Ⅱ型膠原抗體產生可能是RP發病的一個起始因子，因為很多臨床資料證實在30%的RP患者血清中檢測到抗Ⅱ型膠原抗體，特別是在疾病早期，抗體滴度往往很高[7]。此外，可在5%-20%的患者血清中檢測到抗核抗體，本研究中發現5例(11.6%)抗核抗體陽性，其中2例合并有系統性紅斑狼瘡。但這些自身抗體都不是特異性的，在其他自身免疫病和內耳疾病中也可出現。其次，與RP相關的還有HLA-DR4等位基因，但目前我們尚不能行此項檢查，故不能明確HLADR4與RP相關性有多大。至今仍然沒有發現能夠提示RP病情輕重或病程長短的特異性指標。動物模型可能對我們了解發病機制有所幫助。Taneja等[8]利用Ⅱ型膠原免疫表達HLA-DR8的轉基因小鼠，結果85%的小鼠出現嚴重的多軟骨炎，特別是耳廓軟骨炎，臨床表現和病理與重癥RP患者極為相似。而那些沒有行轉基因處理的小鼠則未出現任何血清學或臨床表現。

其次，與其他自身免疫病并存是RP的一大特征，本研究中11.6%(5/43)的患者并發其他自身免疫病，包括系統性紅斑狼瘡2例，強直性脊柱炎2例，銀屑病1例。此比例與國內外報道相似[6,9]。以上這些資料都支持RP是一種自身免疫性疾病，而且提示我們可能存在某種HLA亞型可以用來輔助診斷。盡管病理學發現是非特異性的，但如果臨床上懷疑RP，受累部位軟骨病理切片可以幫助我們確定診斷。本研究中6例病理學證實的患者中，4例是得到病理結果后才明確診斷的。

本病目前尚無根治辦法，預后取決于受累臟器及疾病本身的活動度和嚴重程度。在最初McAdam等人發表的文獻中報道30%的RP患者死于本病。近年來，隨著早期診斷和治療藥物及手術的進展，本病的死亡率已經大幅下降。最近有國外學者統計，RP患者8年生存率可達94%以上[10]。提示預后不良的指標有：50歲以下有鞍鼻改變、喉氣管軟骨受累、多關節炎、血管炎以及鏡下血尿[11]。Bachor等人則認為以耳部表現為主的患者可能病情要輕，預后更好一些[6]。

目前本病治療觀點仍以糖皮質激素和免疫抑制劑為主。由于本病發病率極低，目前尚無大樣本對照試驗證實治療的有效性。根據我們的經驗及復習國內外多篇文獻，我們認為應用糖皮質激素能夠有效治療或改善RP的許多癥狀。事實上，對激素治療有效也是本病的診斷標準之一。此外局部注射皮質激素對于改善外周關節炎也是非常有效的。在病情較重的患者中，除激素治療以外，聯合免疫抑制劑如環磷酰胺或硫唑嘌呤或來氟米特也是必要的，本研究中除6例病情較輕患者單純口服糖皮質激素治療以外，其余患者均在應用糖皮質激素的基礎上聯用氨苯砜和(或)1種或1種以上免疫抑制劑治療。對于那些難治性RP患者，近年來國外有學者報道，應用抗腫瘤壞死因子單抗(Infliximab、Adalimumab)[12-13]、IL-1受體拮抗劑(Anakinra)[14]、IL-1受體抗體(Tocilizumab)[15]等治療后病情可有明顯持續的緩解。

不過，對于出現感音性聽力喪失的患者看起來是不可逆的，但我們仍推薦有內耳癥狀的患者要盡早使用糖皮質激素治療，因為眩暈和耳鳴癥狀治療后是可以明顯改善的，或許對于那些極早期輕度聽力受損但無臨床癥狀的患者也可能有效。

臨床醫師，尤其是耳科醫師在碰到有一系列耳部癥狀的患者時必須要考慮到有RP的可能，特別是反復發作的耳廓軟骨炎和外耳炎的患者。如果懷疑RP的診斷，耳科醫師要積極聯系風濕科醫師進行會診，明確是否存在其他系統的表現，以便對患者早期做出明確診斷并進行積極合理的、個體化治療。

1 Damiani JM，Levine HL. Relapsing polychondritis--report of ten cases［J］. Laryngoscope，1979，89（6 Pt 1）：929-946.

2 Issing WJ，Selover D，Schulz P. Anti-labyrinthine antibodies in a patient with relapsing polychondritis［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol，1999，256（4）：163-166.

3 Berrocal JR，Ramírez-Camacho R. Sudden sensorineural hearing loss：supporting the immunologic theory［J］. Ann Otol Rhinol Laryngol，2002，111（11）：989-997.

4 Salvinelli F，Cancilleri F，Casale M，et al. Hearing thresholds in patients affected by rheumatoid arthritis［J］. Clin Otolaryngol Allied Sci，2004，29（1）：75-79.

5 Oztü rk A，Yal?in S，Kaygusuz I，et al. High-frequency hearing loss and middle ear involvement in rheumatoid arthritis［J］. Am J Otolaryngol，2004，25（6）：411-417.

6 Bachor E，Blevins NH，Karmody C，et al. Otologic manifestations of relapsing polychondritis. Review of literature and report of nine cases［J］. Auris Nasus Larynx，2006，33（2）：135-141.

7 Meyer O，Cyna J，Dryll A，et al. Relapsing polychondritis- pathogenic role of anti-native collagen type II antibodies. A case report with immunological and pathological studies［J］. J Rheumatol，1981，8（5）：820-824.

8 Taneja V，Griffiths M，Behrens M，et al. Auricular chondritis in NOD.DQ8.Abetao （Ag7-/-） transgenic mice resembles human relapsing polychondritis［J］. J Clin Invest，2003，112（12）：1843-1850.

9 李勝光，劉湘源，黃烽. 復發性多軟骨炎20例臨床分析［J］.中華風濕病學雜志，2002，6（1）：37-39.

10 Yetiser S，Inal A，Taser M，et al. Otolaryngological aspects of relapsing polychondritis：course and outcome［J］. Rev Laryngol Otol Rhinol（Bord），2001，122（3）：195-200.

11 Michet CJ Jr，McKenna CH，Luthra HS，et al. Relapsing polychondritis. Survival and predictive role of early disease manifestations［J］. Ann Intern Med，1986，104（1）：74-78.

12 Saadoun D，Deslandre CJ，Allanore Y，et al. Sustained response to infliximab in 2 patients with refractory relapsing polychondritis［J］.J Rheumatol，2003，30（6）：1394-1395.

13 Lahmer T，Knopf A，Treiber M，et al. Treatment of relapsing polychondritis with the TNF-alpha antagonist adalimumab［J］. Clin Rheumatol，2010，29（11）：1331-1334.

14 Vounotrypidis P，Sakellariou GT，Zisopoulos D，et al. Refractory relapsing polychondritis：rapid and sustained response in the treatment with an IL-1 receptor antagonist（anakinra）［J］.Rheumatology（Oxford），2006，45（4）：491-492.

15 Oliveira SAT，Diniz CC，Sztajnbok FR，et al.Tocilizumab in pediatric relapsing polychondritis［J］. Clin Exp Rheumatol，2011，29（2）：423.