小劑量丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成人特發(fā)性血小板減少性紫癜22例療效分析

黃大雄，徐桂華

（湖北省浠水縣人民醫(yī)院內(nèi)科 438200）

特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purprua，ITP）是臨床常見的一種自身免疫性出血性疾病，早期臨床表現(xiàn)多較隱匿，但急、重癥患者大多病情進展迅速、治療難度大、預(yù)后較差。成人ITP的傳統(tǒng)治療措施主要包括糖皮質(zhì)激素如潑尼松、地塞米松等聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、長春新堿等。對于急、重癥患者往往采用靜脈注射大劑量丙種球蛋白（high－dose intravenous immunoglobulin therapy，HD－IVIG）方案，但其價格昂貴，很多患者難以承受。現(xiàn)將本院收治的急性、重癥ITP患者45例嘗試采用靜脈注射小劑量丙種球蛋白的療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年1月至2010年6月本院收治住院治療的急性、重癥成人ITP患者45例，按隨機數(shù)字表法分為常規(guī)劑量組和小劑量組。常規(guī)劑量組23例，其中男12例，女11例，年齡20～71歲，平均（48.3±18.3）歲，治療前血小板計數(shù)為（13.9±5.5）×109／L；小劑量組共22例，其中男9例，女13例，年齡（19～69）歲，平均（46.4±19.2）歲，治療前平均血小板計數(shù)為（15.1±3.7）×109／L。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。全部患者病史、癥狀、體征均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均有明確的骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查診斷，血小板計數(shù)均在30×109／L以下，骨髓象見巨核細(xì)胞數(shù)量明顯增多、胞質(zhì)增大、顆粒減少，并伴有空泡變性和退化細(xì)胞數(shù)增多，其具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］。標(biāo)準(zhǔn)：排除伴嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病如糖尿病、難治性高血壓、其他出血性疾病、惡性腫瘤患者和妊娠者等。

1.2 治療方法 所有患者均給予相同的支持治療和必要的對癥治療。常規(guī)劑量組靜脈應(yīng)用大劑量丙種球蛋白，劑量為0.4 g／（kg·d），連用5d；小劑量組靜脈應(yīng)用小劑量丙種球蛋白，劑量為0.1g／（kg·d），連用5d。在丙種球蛋白療程結(jié)束后，所有患者均給予口服潑尼松治療，初始劑量為1～2mg／（kg·d），待血小板計數(shù)恢復(fù)至正常水平時逐漸減量，以5～10 mg／d的小劑量維持，總療程為3個月。

1.3 療效評價 療效評價參照文獻(xiàn)［1－2］。顯效：血小板計數(shù)恢復(fù)至大于或等于100×109／L，無出血癥狀，持續(xù)時間達(dá)3個月；有效：血小板計數(shù)上升至（50～100）×109／L，基本無出血癥狀，持續(xù)時間達(dá)2個月以上；改善：血小板計數(shù)上升至（30～50）×109／L，出血癥狀較治療前有所改善，持續(xù)時間達(dá)2周以上；無效：血小板計數(shù)仍小于30×109／L及出血癥狀無改善甚至惡化。兩組患者均隨訪至停用潑尼松口服治療后3個月。顯效和有效合計為“總有效”，改善和無效合計為“總無效”。

表1 兩組患者治療前、后出血癥狀和血小板計數(shù)變化±s）

表1 兩組患者治療前、后出血癥狀和血小板計數(shù)變化±s）

＊：P＜0.05，與常規(guī)劑量組比較。

組別 n 出血傾向消失時間（d）血小板計數(shù)（×109／L）個月常規(guī)劑量組 23 8.1±5.2 6.6±2.6 13.9±5.5 46.1±12.7 179.7±血小板上升至50×109／L（d） 治療前 停用丙種球蛋白時 停用潑尼松時 隨訪3 37.3 176.2±38.2小劑量組 22 9.4±6.5 9.4±4.2＊15.1±3.7 43.7±18.3 186.1±36.1 156.5±47.6

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS10.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗和方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

所有患者對常規(guī)劑量及小劑量耐受均良好，患者均未出現(xiàn)過敏、發(fā)熱、心動過速等不良反應(yīng)。在其后潑尼松治療階段，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致，均出現(xiàn)了與潑尼松相關(guān)的不良反應(yīng)，常規(guī)劑量組17例、小劑量組13例出現(xiàn)了滿月臉、多食等皮質(zhì)醇增多癥狀，有8例（每組各4例）出現(xiàn)了低血鉀，經(jīng)補鉀對癥治療后恢復(fù)。常規(guī)劑量組2例、小劑量組3例出現(xiàn)惡心、上腹不適、少量嘔吐等消化道癥狀，經(jīng)對癥處理后緩解。常規(guī)劑量組1例、小劑量組2例出現(xiàn)了骨關(guān)節(jié)疼痛，囑少運動、補鈣后癥狀消失。治療前、后出血癥狀和血小板計數(shù)變化及療效見表1～2。

表2 兩組患者療效比較［n（%）］

3 討 論

ITP是臨床常見的出血性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制是患者體內(nèi)出現(xiàn)了異常的抗血小板抗體，血小板與之結(jié)合后能被單核吞噬系統(tǒng)所識別、吞噬并破壞，使血小板壽命減少、數(shù)量降低，其病理表現(xiàn)是骨髓象中巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙、外周血中血小板計數(shù)下降［3－5］。近年來對急性或重癥ITP的主要治療方案是糖皮質(zhì)激素和HD－IVIG方案，治療原則為迅速提高血小板數(shù)量、改善出血癥狀并將藥物治療的不良反應(yīng)最小化，治療目標(biāo)為血小板計數(shù)不必苛求達(dá)到正常，只需達(dá)到可以預(yù)防和終止嚴(yán)重出血的安全值即可［6－7］。

糖皮質(zhì)激素在臨床上廣泛用于ITP的治療，是治療ITP的一線方案之一，但使用方法各家報道的劑型和使用方案并不一致，如潑尼松2mg／（kg·d）連用14d后減量，或潑尼松60 mg／m2連14d，或潑尼松4mg／kg連用7d繼而減量，或潑尼松龍0.25mg／（kg·d）連用21d，或地塞米松0.035mg／（kg·d）連用6周等［8－9］。糖皮質(zhì)激素治療ITP可能的機制：一方面，抑制單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)尤其是脾臟吞噬和破壞被抗血小板抗體結(jié)合的血小板的能力，同時減少抗血小板抗體的形成并抑制抗原－抗體反應(yīng)和促使已結(jié)合的抗血小板抗體的游離，使外周血中的血小板生存時間延長；另一方面，刺激骨髓生成血小板和血小板向外周血釋放，改善血管的脆性［10］。目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對ITP的治療效果與治療是否及時和初始劑量是否合適有關(guān)，而與患者本身的年齡和性別關(guān)系不大，單一口服糖皮質(zhì)激素治療ITP的緩解率為50%～60%［11－12］。

自1981年應(yīng)用于ITP的治療之后，IVIG即成為了ITP治療的一線方案，常用劑量為0.4～1.0g／（kg·d），療程大多為5d，其升高血小板、改善出血的效果頗為可靠。IVIG治療ITP的機制：（1）通過免疫調(diào)節(jié)作用，增強抑制性T淋巴細(xì)胞功能的同時減弱輔助性T淋巴細(xì)胞的功能，使其更好地發(fā)揮抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體的作用；（2）激活克隆B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生獨特型抗體，以中和抗血小板抗體；（3）抑制血小板與抗血小板抗體的結(jié)合；（4）可使機體內(nèi)免疫球蛋白明顯增高，增大了免疫球蛋白對Fc受體的競爭，封閉了巨噬細(xì)胞Fc受體的功能［10，13］。常規(guī)療程的 HD－IVIG可使70%～80%的患者血小板升高，約有50%的患者血小板會上升至正常水平，但這種血小板的升高是暫時的。研究發(fā)現(xiàn)在單一HD－IVIG治療約3～4周后絕大多數(shù)患者的血小板水平會下降到治療前水平。本研究也發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用IVIG治療結(jié)束后，無論是常規(guī)的 HDIVIG方案或是小劑量IVIG方案，患者的血小板計數(shù)均有了明顯的升高，大多可在5d內(nèi)將患者的血小板提高到一個相對安全的水平。

常規(guī)的HD－IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是治療急性或重癥ITP的快速、有效、可靠的治療方案。主要優(yōu)點：（1）IVIG和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應(yīng)用，避免了單一應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對T、B淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的抑制作用以及由此導(dǎo)致的機體免疫功能低下；（2）解決了單一應(yīng)用IVIG潛在的血小板停藥后再次下降所造成的病情反復(fù)［4，14］。

但由于HD－IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案價格昂貴，本研究嘗試用小劑量IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案同樣也取得了滿意的療效，在出血傾向消失時間、治療結(jié)束時血小板計數(shù)和總有效率上均與HD－IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案基本一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅在提高血小板至50×109／L水平的時間上較HD－IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案為長，但也可以達(dá)到預(yù)防和終止嚴(yán)重出血的要求。且小劑量IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案具有IVIG用量少、價格低、安全性和不良反應(yīng)率與常規(guī)方案相當(dāng)，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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