鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液生產過程質量控制

倪華麗，董 旭，黃桂華

(1.山東大學藥學院，山東 濟南 255012;2.山東齊都藥業有限公司，山東 淄博 255400)

鹽酸左氧氟沙星為氟喹諾酮類藥物，具有選擇性抑制細菌螺旋酶(DNA gyrase)的作用，具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，目前廣泛應用于臨床。但其制劑產品臨床應用不良反應較多，且其不良反應多與其雜質含量及種類相關。據文獻報道［1］雜質的來源主要分為2個途徑，一是工藝雜質，即生產中可能帶入的起始原料、試劑、中間體、副產物和異構體等;二是降解產物，即藥品在貯藏、運輸、使用過程中由于自身性質不穩定而產生的各種雜質。

鹽酸左氧氟沙星中可能存在雜質A、B、E、N－氧化雜質及光學異構體右氧氟沙星，其結構式分別見圖1～5。其中雜質A、E及光學異構體為《中國藥典》2010年版中其制劑質量控制項目，雜質B及N－氧化雜質藥典標準中沒有規定。經過查閱相關文獻［2～6］可知:雜質A來源于左氧氟沙星原料合成的最后一步反應，當反應不完全時，它就可能存在;雜質B是在生產過程中處于強酸條件下，產品降解產生;N－氧化雜質在強制降解試驗中，當左氧氟沙星半水合物暴露在氧化條件下時，這個降解產物會有明顯的增加。雜質B及N－氧化雜質存在光毒性，與鹽酸左氧氟沙星的不良反應有一定關系［2］，雜質A及E與鹽酸左氧氟沙星不良反應的相關性未查找到相關文獻。

為降低鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液的不良反應，針對鹽酸左氧氟沙星引起不良反應的可能因素，以雜質B及N－氧化雜質等有關物質及光學異構體為指標，設計系列試驗，進行相關研究分析。

選取不同廠家的鹽酸左氧氟沙星原料藥進行對比研究，確定不同原料生產工藝對產品雜質的影響;同時選取不同工藝條件進行對比研究，確定不同的制劑生產工藝對產品雜質的影響因素。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 Agilent1200高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)。

1.2 試劑 鹽酸左氧氟沙星對照品(中國藥品生物制品檢定所)，鹽酸左氧氟沙星雜質A、雜質B、雜質E及N－氧化雜質(上虞京新藥業有限公司)，鹽酸左氧氟沙星(上虞京新藥業有限公司、浙江普洛康裕制藥有限公司、浙江司太立制藥有限公司、河南天方藥業股份有限公司、江西大地制藥有限責任公司)，鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(山東齊都藥業有限公司)，鹽酸(萊陽市康德化工有限公司)，三乙胺(天津市廣成化學試劑有限公司)，乙腈(天津市科密歐化學試劑有限公司)，甲醇(天津市科密歐化學試劑有限公司)。(說明:下文中分別用①、②、③、④、⑤代替各鹽酸左氧氟沙星原料藥生產廠家名稱，代號排列順序與中文廠家排列順序無對應關系)。

2 方法與結果

2.1 光照試驗 取鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液置光照度為2500～3000 Lx光照箱中放置10 d，分別于第5天及第10天取出數瓶，連同避光保存樣品一起對比檢驗有關物質及光學異構體。結果雜質B及E受光照的影響較大，雜質B在光照5 d及10 d的峰面積分別為0天的16倍及29.4倍，雜質E在光照5 d及10 d的面積百分比分別為0 d的10.9倍及20.0倍。光照對雜質A及光學異構體幾乎無影響。本試驗中均未檢出N－氧化雜質，考察結果見表1。

表1 光照試驗各雜質一覽表

2.2 藥液存放時間試驗 分別取正常灌裝的產品以及盛放在不銹鋼容器中密封藥液，各存放8、10、12、14 h后，對比檢驗有關物質及光學異構體的區別。結果可知，藥液與不銹鋼容器的接觸時間長短對雜質A、B及E、右旋異構體均無明顯影響，N－氧化雜質均未檢出，具體實驗數據見表2。

表2 藥液存放時間試驗各雜質一覽表

2.3 不同pH值對產品有關物質影響的試驗 按照處方配制鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液5 L，原液灌裝5瓶;剩余藥液用 NaOH 分別調節 pH 至 4.5、5.0、5.5、6.0 左右，各灌裝 5瓶，壓蓋。每個條件留2瓶，剩余3瓶做好標記隨同產品滅菌。滅菌前、后產品一起檢驗有關物質及右旋異構體。由檢測結果可見，pH值不同，雜質含量不同。產品滅菌前后，隨著pH值的升高，雜質B及雜質E均有所升高，尤其是pH在5.0以上時，雜質B明顯升高;滅菌后比滅菌前雜質略有升高;在pH為4.1～4.5之間，滅菌前后各雜質均無明顯變化。本次試驗中，均未檢出N－氧化雜質，結果見表3。

表3 不同pH值對比試驗各雜質一覽表

2.4 不同廠家原料質量對比情況 不同廠家的原料因生產工藝存在一定差異，故其雜質種類及數量也不盡相同。選用不同廠家的原料進行對比檢驗。綜合比較，③的雜質A最小;①、③雜質B最小;①、②的雜質E最小;其他廠家原料雜質B及E峰面積均較大;③及⑤的原料藥右旋異構體含量同比其他廠家偏高，檢驗結果見表4。

表4 不同廠家原料各雜質峰面積一覽表

3 討論與小結

不同的工藝控制手段一定程度上決定著鹽酸左氧氟沙星注射劑的有關物質及異構體的量，從而對不良反應存在顯著影響。

3.1 控制制劑質量必須先控制原料質量。制劑廠家在選擇原料時應注意比較其雜質，特別是要選用與不良反應有關的雜質B和N－氧化雜質低的原料供應商。

3.2 光照對雜質B及雜質E影響較大，對右旋異構體基本無影響。因此在原料及制劑生產過程中應注意避光操作，同時增加臨床使用過程中的避光措施。

3.3 隨著pH值的升高，雜質B和雜質E有所升高，尤其是pH 5.0以上，雜質B明顯升高，因此，鹽酸左氧氟沙星注射液中間產品pH控制在4.1～4.5范圍內為宜。

3.4 生產過程中藥液與不銹鋼容器接觸時間長短與雜質多少無明顯關聯。

［1］王維劍，謝元超，劉琦，等.左氧氟沙星的有關物質研究進展［J］.中國抗生素雜志，2010，35(11):820 －825.

［2］王浴生，周黎明，洪諍.氟喹諾酮類藥物不良反應的機制與化學結構的關系［J］.藥物不良反應雜志，2005，7(6):401－407.

［3］Domagala JM.Structure－activity and strutcure－sideeffect relationships for quinolone antibacterials［J］.J Anti-microb Chemother，1994，33(4):685 －706.

［4］Bast DJ，de Azavedo JC.Quinolone Resistance:Older Concept and Newer Developments［J］.Curr Infect Dis Rep，2001，3(1):20 －28.

［5］齊雪峰.影響藥品質量的因素與合理用藥［J］.中國醫療前沿，2008，3(17):101.

［6］國家藥品不良反應監測中心.藥品不良反應信息通報［J］.中國藥物警戒，2009，6(3):185 －186.