含鉍劑四聯療法作為一線方案根除幽門螺桿菌的臨床研究

章金艷，劉 明，栗 華，鄭建瑋，林冠霞，陳雅真

(廈門大學附屬第一醫院消化內科，福建 廈門 361003)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是某些上消化道疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等的重要致病菌，因此根除H.pylori已成為治療和預防這些疾病的重要措施[1]。目前H.pylori根除的經典一線方案為含質子泵抑制劑(PPI)和兩種抗生素(克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑三種中的兩種)的標準三聯療法，但是隨著H.pylori耐藥菌株的不斷出現，標準三聯療法獲得的初治根除率逐漸下降，導致根治失敗[2]，因此在臨床上需要新的一線治療方案以提高其根除率。國內研究表明，對甲硝唑或克拉霉素耐藥的H.pylori菌株，加用鉍劑后，H.py?lori可變成敏感[3]，因此在標準三聯方案中加用鉍劑可能會提高H.pylori根除率。本研究采用標準三聯療法加用鉍劑(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果膠鉍)組成的四聯10 d療法用于H.pylori感染患者初次治療，與標準三聯療法對比，以觀察其抗H.pylori療效和不良反應發生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年3月至2011年8月因消化不良癥狀在我科接受胃鏡檢查的患者共140例。入選標準：(1)年齡18～70歲；(2)電子胃鏡和病理檢查確診為消化性潰瘍或慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛；(3)胃黏膜組織快速尿素酶試驗陽性或13C-尿素呼氣試驗陽性；(4)既往未接受過抗H.pylori根除治療；(5)治療前2周內未使用過質子泵抑制劑、鉍劑或抗生素治療；(6)治療前4周內未使用過非甾體類抗炎藥。排除標準：(1)有胃部手術史者；(2)有重要臟器如心、肺、肝、腎功能不全者；(3)有對本研究相關藥物過敏史者；(4)酗酒或濫用藥物者；(5)處于懷孕及哺乳期的婦女。所有病例均知情同意參與此項研究。

1.2 藥品 埃索美拉唑片由阿斯利康制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20046379，每片20 mg；阿莫西林膠囊由哈藥集團制藥總廠生產，批準文號：國藥準字H23020932，每片0.25 g；克拉霉素分散片由江西制藥有限責任公司生產,批準文號：國藥準字H20030182，每片250 mg；果膠鉍由廣東彼迪藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20059181，每粒50 mg。

1.3 治療方案 140例患者隨機分為兩組，每組各70例。三聯治療組：埃索美拉唑片20 mg bid+克拉霉素分散片500 mg bid+阿莫西林膠囊1.0 g bid，口服治療7 d。四聯治療組：埃索美拉唑片20 mg bid+克拉霉素分散片500 mg bid+阿莫西林膠囊1.0 g，bid+果膠鉍150 mg tid，口服治療10 d。埃索美拉唑片、果膠鉍飯前口服，克拉霉素分散片、阿莫西林膠囊均飯后口服。

1.4 結果判定 治療結束6周后復查13C-尿素呼氣試驗，陰性為H.pylori根除成功，陽性為根治失敗。同時觀察治療過程中的不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統計學分析，統計方法包括按意向治療(Intention-to-treat，ITT)分析和按方案(Per protocol，PP)分析。按ITT分析納入入選本研究，并至少服用過一次藥物的病例，失訪患者歸入未治愈。按PP分析僅納入接受H.pylori復查，并至少完成75%療程的患者；計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組均數間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 符合條件的患者共140例，年齡18～70歲，其中男82例，女58例。分組后兩組在年齡、性別、病因構成上差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.2 依從性比較 四聯治療組70例，3例患者失訪，完成治療及隨訪67例，完成率為95.7%；三聯治療組70例，2例患者失訪，完成治療及隨訪68例，完成率為97.1%；兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 H.pylori根除率 兩組H.pylori根除率比較見表2。按PP分析，三聯組和四聯組H.pylori的根除率分別為76.5%和92.5%，兩組間差異有統計學意義(χ2=6.632，P=0.010)；按ITT分析，三聯組和四聯組H.pylori的根除率分別為74.3%和88.6%，兩組間差異有統計學意義(χ2=4.723，P=0.030)。按兩種分析兩組間根除率差異均有統計學意義(P＜0.05)，提示四聯療法對H.pylori根除率優于標準三聯療法。

表2 兩組患者H.pylori根除率比較

2.4 不良反應 三聯治療組共有4例(5.7%)出現不良反應，其中1例出現輕度腹瀉，1例出現惡心，2例出現腹部不適；四聯治療組5例(7.1%)出現不良反應，其中2例出現納差、惡心，1例出現味覺異常，1例出現輕度腹瀉，1例出現便秘。兩組患者均無嚴重不良反應發生，停藥后數天內以上癥狀自行消失。兩組間不良反應比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討 論

自從1983年澳大利亞學者Warren和Marshall成功培養出H.pylori以來，國內外大量的研究證實H.pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等上消化道疾病的發病密切相關，1994年世界衛生組織(WHO)將H.pylori列為Ⅰ類致癌因子[1]。目前全球約有半數人口感染H.pylori我國H.pylori感染率為40%～90%，平均為59%。近30年來H.pylori感染一直是研究最熱門的課題之一，而其治療是該研究領域中的重點和熱點。

目前國內外許多共識意見均推薦含PPI和兩種抗生素(阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑中的兩種)的標準三聯療法作為H.pylori根除治療的一線方案[4-5，9]。但是隨著H.pylori根除治療的普及和抗生素的廣泛使用，其根除率在逐年下降[2]。有多種因素可能導致標準三聯療法治療失敗，H.pylori對抗生素耐藥是其根除失敗主要原因。我國的多中心臨床研究顯示H.pylori對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率高，分別達到27.6%、75.6%，按ITT分析H.pylori根除率已低于80%[6]，按Graham等[7]提出的評分系統，屬于F級(ITT＜80%)，而理想的H.pylori根除方案應該在90%以上，因此在臨床實踐中需要尋找新的治療方案。序貫療法(PPI+阿莫西林治療5 d后繼以PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑治療5 d)、伴同療法(PPI+三種抗生素治療7～14 d)是近年出現的方案[8]。序貫療法對初治患者有較高的根治率(大于90%)，但多數臨床研究是在意大利進行的，在亞洲的研究結果并未提示序貫療法較標準三聯療法有優勢，當前的亞太共識意見認為，在亞洲目前資料尚不足以推薦序貫療法可作為替代的一線方案[9]；對于伴同療法，多項研究顯示可獲得高效的根治率，但對于中國患者而言，采用鉍劑替代一種抗生素可能更為妥當，可減少不良反應，也為補救治療選擇抗生素留下更多余地。

傳統的含鉍劑四聯療法由PPI、鉍劑、甲硝唑和四環素組成，采用Meta分析[10]比較了用此療法與標準三聯療法根除治療H.pylori的相關文獻，結果提示兩種療法的根除率差異無統計學意義(分別為78.3%、77.0%)，并且四環素肝腎副作用大、服藥較繁瑣。目前在我國甲硝唑耐藥率高，這些在很大程度上限制了其使用，因此我們不必采用傳統的含鉍劑四聯療法，可選擇標準三聯加鉍劑的四聯療法，希望提高H.pylori的根除率。體外實驗表明[3]：鉍劑不僅對抗生素敏感的H.pylori菌株有殺滅作用，而且對克拉霉素或甲硝唑耐藥的菌株也有體外殺菌作用，在耐藥的菌株中加用鉍劑后，H.pylori可變成敏感菌株，提示在標準三聯治療方案中加用鉍劑有望提高H.pylori根除率，這為含鉍劑四聯療法用于一線治療提供了理論依據。臨床研究中，我國學者鄭青等[11]比較了標準三聯7 d方案和在標準三聯基礎上加用鉍劑的四聯7 d方案對H.pylori感染患者進行初除治療的療效，結果顯示兩組間根除率差異無統計學意義；但Dehghani等[12]分別用含鉍劑四聯療法和兩種三聯療法初治H.pylori感染患者，結果表明含鉍劑的四聯療法根除率為91.9%，顯著高于三聯組(82.1%和80.5%)，提示在PPI三聯方案中加用鉍劑可有效地提高H.pylori的根除率。新近Sun等[13]比較了“奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑”四聯14 d方案和7 d方案對H.pylori進行初治的療效，按PP分析分別為97.4%和82%，按ITT分析分別為93.7%和80%，提示延長療程(從7 d延長至14 d)對含鉍劑四聯方案作用明顯，這有別于PPI三聯療法(延長療程對其作用有限)。

本研究采用標準三聯療法聯合鉍劑組成的四聯10 d方案用于根除H.pylori感染的一線治療，結果顯示含鉍劑四聯方案按ITT、PP分析根除率分別為90.7%和92.2%，均顯著高于標準三聯方案的66.67%和73.02%(P＜0.05)，按照Graham提出的根除H.pylori評分系統，該方案的根除率為B級，屬于可接受的范圍。本研究的根除率不同于鄭青等[11]、Sun等[13]的報道，考慮可能與治療方案中所用藥物的種類不同、治療的持續時間不同以及不同地區人群對克拉霉素的耐藥率差異有關。在本研究中并未發現使用鉍劑后不良反應發生率明顯增加，患者的耐受性和依從性均好，不良反應和失訪率均在較低水平，因此PPI標準三聯+鉍劑(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果膠鉍)組成的10 d四聯療法用于幽門螺桿菌感染的初治，可獲得較標準三聯1周療法更高的根除率，是一種可供選擇的一線治療方案。

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