疏肝健脾化瘀法對乙型肝炎早期肝硬化患者相關血清學指標的影響

孫曉慧 羅瑋敏 宋 霆 顧義海 劉中景 史昌河

青島市傳染病醫院中西醫結合科8病區 (山東青島，266033)

為探討中藥復方抗肝纖維化的療效與機制，我們 在前期實驗研究的基礎上［1］，擬進一步觀察疏肝健脾化瘀法對早期肝硬化患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例均為青島市傳染病醫院2010.6-2011.6的門診及住院患者。診斷標準依據肝纖維化中西醫結合診療指南［2］和慢性乙型肝炎防治指南［3］，中醫辨證依據1991年12月中華全國中醫學會內科肝病專業委員會天津會議標準［4］。

1.1.1 病例入選標準 符合慢性乙型肝炎肝硬化診斷標準，并具備以下條件者列為受試對象：①年齡在18～65歲之間 (男女不限);②此前未經過抗病毒治療;③自愿填寫病人知情同意書。

1.1.2 病例排除標準 ①診斷為慢性重型肝炎或有重型肝炎傾向者;②肝硬化失代償者;③合并嚴重的心血管、腎、內分泌、血液、神經及精神系統疾病患者;④酒精性、藥物性、遺傳性、免疫性及其他各種病毒性肝臟疾病;⑤妊娠、哺乳期婦女。

1.1.3 病例剔除標準 未按規定用藥和觀察，或因非藥物因素中斷治療、無法判斷療效;因資料不全影響療效和安全性判斷者。

1.2 研究方法

1.2.1 盲法原則 采用雙盲法，兩次揭盲。

1.2.2 分組 采用完全隨機原則 對160例患者從1～160編號，應用SPSS軟件由計算機隨機分為兩組，即治療組和對照組，并按就診先后順序分配盲號。治療組80例，男54例，女26例，平均年齡(41.3 ±10.2) 歲; 平均病程 (8.2 ±7.8) 年。對照組80例，男63例，女17例;平均年齡 (42.1±9.8) 歲;平均病程 (8.4±7.3) 年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無顯著性意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2.3 給藥方案 兩組患者均常規給予保肝降酶和抗病毒治療 (抗病毒藥物使用替比夫定，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028;用法：口服600mg/次，1次/d)。治療組患者加用疏肝健脾化瘀之中藥，藥物組成：柴胡、白術、云苓、桃仁、紅花、丹參各15g，香附、枳實、炙甘草各12g，黨參、黃芪、赤芍各30g。由青島市傳染病醫院中藥房提供。對照組患者加用以復方鱉甲軟肝片 (內蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司，國藥準字：Z19991011)的組成藥物制成的水煎劑。上述兩組患者的中藥均浸泡20分鐘，武火煮沸后改用文火煎煮30分鐘，將藥物煎煮兩次后去渣取汁，混合，分別裝入真空軟包裝袋，冰箱貯備。每袋內含150ml藥汁，其外觀、形態、大小、規格、包裝、標簽完全一致，統一按隨機數編號，根據隨機表分配藥物。兩組患者均口服煎劑2次/d，150ml/次，療程24周。

1.3 觀察指標 所有患者均在治療前、治療后4周、12周、24周及停藥后12周時，分別檢測1次肝功能 (包括 TBil、ALT、AST、GGT、ALP、Alb，用Olympus 2700型全自動生化儀及RIA法檢測)、肝纖維化指標 (包括HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C，采用放射免疫法測定，試劑盒由上海海研生物醫學中心提供)、HBV-M(用華美生物工程公司生產的ELISA試劑盒)、及HBV DNA(以斑點雜交法及鄭州曼格生物工程公司的試劑盒，并參照有關文獻檢測［5］)。

1.4 統計學方法 計數資料采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，采用顯著性t檢驗。以P＜0.05為差異有顯著性意義。用統計軟件SPSS 10.0進行分析。

1.5 盲態處理方法 數據輸入數據庫用Epiinfo軟件雙份輸入。數據錄入后，由專人核查，數據鎖定后第一次揭盲，明確A組或B組。統計分析完成后第二次揭盲，公布各實驗組的具體藥物。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后乙肝病毒標志物變化情況見表1。治療過程中自然脫落病例14例，其中治療組9例，對照組5例。

表1 兩組患者治療前后乙肝病毒HBV-M、HBV DNA標志物變化比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較 (±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較 (±s)

與本組治療前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01;與對照組治療后比較，*P ＜0.01

組別 ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)治療組 治療前 196.42±85.28 160.51 ±83.11 144.40 ±50.89 32.96 ±3.14(n=71) 治療后 81.47±33.18△△＊87.15 ±33.14△△＊52.51 ±22.73△△＊38.42 ±4.02△△＊對照組 治療前 198.24±92.78 155.16 ±86.56 129.11 ±35.84 33.01 ±3.58(n=75) 治療后 52.60±22.63△△62.28 ±35.18△△73.66 ±25.92△△35.14 ±3.87△

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化血清學指標比較(±s，μg/L)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化血清學指標比較(±s，μg/L)

與本組治療前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01;與對照組治療后比較，*P＜0.01

組別 HA PⅢP LN Ⅳ-C治療組 治療前258.12 ±90.78 203.16 ±72.22 214.66 ±66.19 157.44 ±74.71(n=71)治療后114.22 ±46.23△△＊111.44 ±40.72△△＊182.15 ±57.77△△＊94.17 ±24.77△△＊對照組 治療前254.15 ±95.23 197.23 ±68.42 222.12 ±80.17 152.11 ±58.18(n=75)治療后202.19 ±44.28△170.55 ±54.19△207.53 ±68.89△118.16 ±35.21△

3 討論

中醫藥對肝纖維化與肝硬化具有治療學優勢，近年來已先后有多個經過隨機臨床試驗的抗肝纖維化經驗方與中藥新藥問世，基本闡明其病機特點為“正虛血瘀”，故“扶正化瘀”為肝纖維化肝硬化的基本中醫治則［6，7］。早期肝硬化病變尚在肝脾，其基本病機是肝郁脾虛夾有瘀血;其治療原則應掌握疏肝、健脾、活血化瘀。

近年來，就肝纖維化的治療策略，提出了廣義和狹義的概念［8］。廣義的抗肝纖維化綜合療法，包括治療原發病或祛除病因、抗肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進膠原降解等。狹義的抗肝纖維化治療主要指抑制肝臟細胞外基質生成與沉積，促進其降解。其中，病因治療是抗纖維化的首要對策，如有效抑制肝炎病毒復制等，對于促進纖維化組織的修復，具有積極意義。而核苷類似物等抗乙肝病毒藥物在抑制病毒復制的同時，可以減輕甚至逆轉肝纖維化，已有不少臨床依據［9］。

有研究報道，測定血清中的Ⅲ型前膠原合成可反映肝纖維化的程度［10］;Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)是由內皮細胞合成的，是構成基底膜的主要結構成分，正常肝小葉的Ⅳ型膠原含量極微，而在肝纖維化早期即可見其增生。最后與持續沉積的層粘連蛋白形成完整的基底膜，即所謂“肝竇毛細血管化”特征性表現，所以認為該指標是反映肝纖維化程度最有價值的指標［11］;血清透明質酸 (HA)是結締組織的主要成分，在肝纖維化增生時合成增加，認為透明質酸既是反映肝纖維化的敏感指標，也能反映肝功能損傷的嚴重性［12］;層粘連蛋白 (LN)是一種細胞外基質非膠原糖蛋白，正常肝組織含量很少，肝纖維化進展過程中，它可以與其他細胞外基質中成分交聯，形成基底膜樣結構，使肝竇毛細血管化，故此指標可反映肝竇毛細血管化和匯管區纖維化［13］。

本研究結果顯示，疏肝健脾化瘀復方對早期肝硬化患者的肝功能指標、肝纖維化血清指標，均有非常明顯的改善作用，與對照組比較，有統計學差異，說明其具有一定治療肝硬化的功效。

［1］劉中景，王者令，羅瑋敏，等.扶正活血不同組方對肝纖維化大鼠TGFβ1和TIMP-1表達的影響 ［J］.世界中西醫結合雜志，2010，6(9)：760-762.

［2］中國中西醫結合學會肝病專業委員會.肝纖維化中西醫結合診療指南［J］.中西醫結合肝病雜志，2006，16(5)：316-317.

［3］中華醫學會肝病學分會、感染病學分會，慢性乙型肝炎防治指南［J］.實用肝臟病雜志，2006，9(1)：8-18.

［4］中華全國中醫學會內科肝病專業委員會.病毒性肝炎中醫辨證標準 (試行) ［J］.中醫雜志，1992，33(5)：39-40.

［5］陳淵卿，劉霞，周元平，等.斑點雜交實驗直接檢測血清中乙肝病毒DNA［J］.中華傳染病雜志，1983，1(2)：63.

［6］劉成海，劉平，胡義揚，等.中醫藥抗肝纖維化臨床與基礎研究進展［J］.世界科學技術中醫藥現代化，2007，9(2)：112-119.

［7］中華醫學會編著.臨床診療指南-傳染病分冊-病毒性肝炎［M］.北京：人民衛生出版社，2006：1-16.

［8］劉平.中西醫結合抗肝纖維化治療策略 ［J］.中西醫結合學報，2004，2(6)：407-411.

［9］胡義揚，劉成海.肝纖維化的中醫藥治療和研究值得關注［J］.中西醫結合肝病雜志，2008，18(1)：1-4.

［10］何云，王建賓，王宇明.肝纖維化程度診斷方法［J］.成都軍區醫院學報，2002，4(3)：35-38.

［11］董永杰，彭彥輝，等.肝纖維化血清學診斷方法的研究進展［J］.醫學綜述，2007，13(22)：1743-1745.

［12］蔡衛民，陶君，翁紅雷，等.血清纖維化指標的影響因素分析［J］.中華肝臟病雜志，2003，11(1)：23-25.

［13］高峰，孔憲濤，謝映華，等.層粘蛋白與肝硬化的動物實驗研究 ［J］.臨床肝膽病雜志，1995，11(1)：34-36.