病證結合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察

宛瑞杰 劉慧敏 王憲波

首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心 (北京，100015)

肝纖維化是所有慢性肝病向肝硬化發展的必經階段，抗肝纖維化治療可以減少或延緩肝硬化、肝癌等終末期肝病的發生發展。對于慢性乙型肝炎 (CHB)而言，抗肝纖維化治療包括針對病因的抗病毒治療和針對細胞外基質 (ECM)過多沉積的抗肝纖維化治療。大量的臨床資料和實驗研究表明，中醫藥在防治和逆轉肝纖維化及早期肝硬化方面具有明顯的優勢和特色。病證結合是目前公認的中西醫結合治療模式之一，CHB抗病毒治療是關鍵［1］，故對于CHB的病證結合治療即包括抗病毒治療和基于證型的辨證施治，筆者采用阿德福韋酯聯合中醫辨證治療CHB肝纖維化患者，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均為2010年10至2011年12月首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合科門診的CHB患者，共69例。臨床診斷符合2005年12月中華醫學會肝病學分會、感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［1］及2006年中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南》［2］診斷標準：慢性肝炎病史≥6個月，血清HBsAg陽性。肝纖維化血清學指標：Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)、透明質酸 (HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)，其中兩項高于正常值上限。采用前瞻性隊列研究方法，將入組的69例患者分為病證結合組48例，西藥治療組21例。其中男性46例，女性23例;年齡22～63歲，平均 (41.72±10.12) 歲; 病程 (10.92±7.83) 年。排除其他原因導致的肝臟疾病者、合并肝性腦病及肝腎綜合征、原發性肝癌者、嚴重的心腦血管、肺、腎、內分泌和造血系統等嚴重的全身性疾病以及精神病患者。兩組患者年齡、性別、病程和肝功能、HBV DNA水平、血清肝纖維化標志物、癥狀總積分等差異均無統計學意義 (P＞0.05)，具有較好的可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗病毒治療：阿德福韋酯，10mg/次，1次/d;病證結合組在此基礎上進行辨證論治，早期濕熱內蘊證選用芩連溫膽湯加減(黃芩、黃連、半夏、枳實、厚樸、陳皮、木香、白術、茯苓、黨參、山藥、生薏苡仁、焦三仙);進展期肝郁脾虛證選用逍遙散加減 (柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、陳皮、枳殼、半夏、黨參、黃芪、川芎);后期氣陰兩虛證選用四君子湯+二至丸加減(黨參、白術、茯苓、黃芪、當歸、白芍、女貞子、旱蓮草、沙參、麥冬、桃仁、紅花)。臨證時根據患者的臨床表現可在上述方藥基礎上適當加減。1劑/d，療程均為24周。

在治療過程中隨著證型的變化方藥亦相應調整，如患者原本以肝郁脾虛證為主，方藥為逍遙散加減，之后證型變為以氣陰兩虛證為主則方藥隨之改為四君子湯合二至丸為主，以此類推。

1.3 觀察指標 采用日立公司生產的全自動生化分析儀檢測肝功能：ALT、AST、TBil、DBil、Alb、Glb、GGT;采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA定量 (HBV DNA定量：＜5×102copies/ml為陰性);采用放射免疫法檢測血清肝纖維化標志物：透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)、層粘連蛋白 (LN)。中醫證候評分：癥狀計分標準參考《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導原則》中有關病毒性肝炎常見癥狀分級量化表［6］。

1.4 療效判定標準 參照中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南》［5］標準：顯效：肝纖維化血清學標志物 (Ⅳ-C、HA、PCⅢ及LN含量)兩項以上測定值較治療前下降≥50%或恢復正常;血清肝功能指標基本恢復正常，證候明顯改善。有效：肝纖維化血清學標志物有任何兩項測定值較治療前下降≥25%;血清肝功能指標改善，證候改善。無效：未達到有效標準者。

1.5 統計學方法 所有數據資料采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，結果用均數加減標準差(ˉ±s)表示，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組患者治療前后癥狀積分變化 兩組患者治療后癥狀總積分均有明顯下降，病證結合組在癥狀總積分、乏力積分、納差積分中較西藥治療組下降顯著(P＜0.05)，提示病證結合治療在改善臨床癥狀方面優于單純西藥治療組。見表1。

2.2 兩組患者治療前后ALT、AST、TBil和 Alb水平變化 病證結合組患者治療后AST水平下降和Alb水平升高，與治療前相比差異有顯著性意義 (P＜0.05)，ALT和TBil也有降低趨勢 (P ＞0.05)。西藥治療組患者于治療后ALT、AST、TBil、Alb等指標均有改善，但是與治療前相比差異無統計學意義 (P＞0.05)。提示抗病毒治療聯合中醫辨證論治不僅能夠較好地控制肝臟炎癥，同時也可以提高肝臟合成代謝功能，在保肝抗炎方面有一定的優勢。見表2。

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較 (±s)

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較 (±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與西藥治療組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 乏力 肝區疼痛 納差 癥狀總積分病證結合組 治療前 3.76±0.84 3.05 ±1.74 3.49 ±1.30 22.49 ±7.86(n=48)治療后0.87 ±0.59＊△1.67 ±1.58*1.26 ±0.38＊△8.37 ±4.02＊△西藥治療組 治療前 3.51±0.92 2.75 ±1.91 3.36 ±0.58 19.35 ±5.69(n=21)治療后2.84 ±1.37*2.03 ±1.86 2.73 ±1.07*12.74 ±4.31*

表2 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 n ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)病證結合組 治療前66.18 ±93.57 57.20 ±59.46 19.85 ±11.56 41.63 ±6.66(n=48) 治療后 43.27±63.66 36.07 ±35.77*18.12 ±14.87 43.78 ±6.07*西藥治療組 治療前 104.71±163.57 64.29 ±83.56 20.79 ±15.07 44.70 ±4.18(n=21)治療后51.01 ±83.14 43.08 ±52.89 16.43 ±7.67 45.74 ±3.93

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA水平變化 兩組患者治療前HBV DNA載量水平 (log10copies/ml)無統計學差異 (P=0.199，P＞0.05)。治療后兩組患者HBV DNA水平均較治療前明顯下降 (P＜0.01)，且病證結合組效果優于西藥治療組 (P＜0.05)。病證結合組HBV DNA陰轉率為77.1%，較西藥治療組的57.1%提高了20%，組間比較差異無統計學意義(P=0.093，P＞0.05)，提示病證結合治療具有提高抗病毒療效趨勢。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維化4項變化 西藥治療組患者血清HA、PCⅢ及Ⅳ-C含量較治療前有所下降，但差異無顯著性意義 (P＞0.05)，LN水平較治療前下降有顯著性意義 (P＜0.05)。病證結合組患者血清HA、PCPⅢ、Ⅳ-C及LN水平較治療前均有下降，尤其是HA、Ⅳ-C和LN指標下降明顯 (P＜0.05)，且在降低LN水平方面優于西藥治療組。提示病證結合治療CHB具有良好的抗肝纖維化作用。見表4。

表3 兩組患者治療前后HBV DNA水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后HBV DNA水平比較(±s)

與本組治療前比較，＊＊P＜0.01;與西醫治療組治療后比較，△P＜0.05

組別HBV DNA(log10copies/ml)HBV DNA陰轉［n(%)］病證結合組 治療前 5.83±1.41 37(77.1)(n=48) 治療后 2.85±0.33＊＊△西藥治療組 治療前 6.33±1.57 12(57.1)(n=21) 治療后 3.18±0.68＊＊

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標的比較(±s，ng/ml)

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標的比較(±s，ng/ml)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與西藥治療組治療后比較，△P＜0.05

組別 時間 HA PCⅢ Ⅳ-C LN正常值 ＜120 ＜12 ＜140 ＜130病證結合組 治療前 143.35±87.38 21.54 ±18.31 124.72 ±64.74 193.87 ±123.76(n=48)治療后104.27 ±50.62*20.32 ±19.77 101.59 ±55.86*114.82 ±47.48＊△西藥治療組 治療前139.02 ±74.34 17.51 ±23.12 155.11 ±72.81 182.76 ±59.99(n=21) 治療后 130.10±115.07 15.99 ±21.53 125.54 ±98.77 138.74 ±39.93*

2.5 臨床綜合療效比較 病證結合組顯效26例(54.2%)， 有 效 15 例 (31.3%)， 無 效 7 例(14.5%);西藥治療組顯效10例 (47.6%)，有效3例 (14.3%)，無效8例 (38.1%)。病證結合組總有效率 85.4% (41/48)，西藥治療組總有效率61.9%(13/21)，病證結合組療效提高了23.5%，組間比較差異有統計學意義 (P=0.029，P＜0.05)。提示病證結合治療在抗肝纖維化方面有一定的優勢。

2.6 不良反應 治療期間患者耐受性較好，未發現與服用阿德福韋酯相關的BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)等腎功能異常，也未發現其他不良反應。

3 討論

肝纖維化的實質是ECM成分過度增生與纖維降解相對或絕對不足，使ECM在肝內異常沉積，進而導致肝臟結構發生異常病理變化，它是機體對肝臟炎癥的修復反應。肝纖維化及早期肝硬化是可逆的，如能早期阻斷、減輕或逆轉肝纖維化，則在很大程度上能夠改善CHB的預后。免疫清除期的抗病毒治療是CHB治療的關鍵，通過清除或抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥，延緩或阻止病情進展［4］。

研究認為，HSC(肝星狀細胞)活化和細胞因子TGF(轉化生長因子)-β1的作用及其細胞內信號傳導是肝纖維發生機制的核心環節，一旦HSC活化的自分泌途徑開放，即使沒有炎癥及細胞因子的刺激，HSC仍能繼續表達ECM［5］。雖然抗病毒治療是CHB的首要治療對策，但是病因治療與抗炎治療不等于、也不能代替針對ECM代謝與HSC活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制ECM生成與沉積，促進其降解是抗肝纖維化治療的重要對策［6，7］。

辨證論治是中醫藥治療CHB肝纖維化的主要手段。但是在疾病的不同階段病機各有側重，故其治法方藥也不盡相同。早期濕熱內蘊證以清熱解毒、健脾利濕為法;肝郁脾虛證以疏肝健脾、活血化瘀為法;后期氣陰兩虛證以益氣養陰、滋補肝腎為法。本文結果表明，基于中西醫兩方面優勢的病證結合治療(抗病毒聯合辨證論治)可以更好地改善患者癥狀和肝功能、提高抗病毒療效，特別是明顯降低血清HA、Ⅳ-C和LN等水平，結果顯示出其抗肝纖維化的特色和優勢。HA水平取決于HSC的分泌與肝竇內皮細胞的降解，肝竇內皮細胞損傷致HA受體、CD44減少，血清HA水平升高［8］。Ⅳ-C、LN是肝竇毛細血管化后肝竇內皮下基底膜的主要成分［9］。血清HA、Ⅳ-C和LN水平下降，不僅反映出抗肝纖維化療效，而且在某種程度上提示肝竇內皮細胞功能恢復和肝竇毛細血管化的減輕。

綜上所述，病證結合治療即西醫的抗病毒治療結合中醫辨證論治能夠較好地緩解CHB肝纖維化患者的臨床癥狀，改善肝臟功能，提高病毒陰轉率，降低血清肝纖維化指標，提高抗肝纖維化療效。

［1］中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(12)：881-891.

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