氟比洛芬酯不同給藥方式行超前鎮痛對闌尾切除術后患者的影響

丁繼承，陶力中

（湖南省長沙市第八醫院 麻醉科，長沙 410000）

超前鎮痛是在傷害性刺激作用于機體之前采取措施，防止外周和中樞神經的敏感化，達到減少或消除傷害性刺激引起疼痛的目的[1]，是目前急性疼痛治療領域一個新的研究方向。單純闌尾切除術在臨床上被認為是小手術，但術后仍有疼痛，對痛閾低的患者尤為明顯，翻身下床疼痛加劇，影響患者術后康復。氟比洛芬酯是前列腺素酶抑制劑，是新一代甾體抗炎藥物，常規術后應用能有效抑制中等程度的術后疼痛[2]。本實驗主要研究使用氟比洛芬酯不同給藥方式行超前鎮痛對患者術后鎮痛效果及血漿β-內啡肽的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗經本院倫理委員會授權。選擇80例硬膜外麻醉下行單純闌尾切除術患者，年齡20～47歲。患者心、肺、肝、腎功能及血常規、凝血功能、電解質水平均在正常范圍。既往均無阿片類藥物應用史、無酒精濫用史。80例患者隨機分為4組，每組20例。4組患者年齡、體重組間比較均無統計學顯著（均 P＞0.05） ，見表 1。

1.2 麻醉方法

所有患者術前30min肌肉注射苯巴比妥鈉100mg，阿托品0.5mg，進入手術室開放靜脈輸注林格液，常規監測心率、血壓、脈搏血氧飽和度情況。行硬膜外穿刺一次性成功，注入2%鹽酸利多卡因3ml作為試驗量，患者無明顯不適，分次推注0.75%羅哌卡因10ml，部分患者因術中緊張予以靜脈注射咪達唑侖2mg，視術中情況考慮是否追加局麻藥物。

1.3 鎮痛方法

A組（氟比洛芬酯超前鎮痛組）患者手術切皮前15min經靜脈給予氟比洛芬酯100mg（10ml），B組 （氟比洛芬酯術畢縫皮時給藥組）患者手術結束縫皮時經靜脈給予氟比洛芬酯100mg（10ml），C組（氟比洛芬酯超前鎮痛復合術畢縫皮時給藥組）患者手術切皮前15min和手術結束縫皮時分別經靜脈給予氟比洛芬酯50mg（5+5ml），D組（對照組）患者手術切皮前15min經靜脈注射等量生理鹽水（10ml）。4組患者術后均不進行自控鎮痛。

1.4 疼痛評估

所有患者均采用 0～10級線性VAS在標尺的兩端標有從0～10的數字，數字越大表示疼痛強度越大。術前訪視患者時先向患者解釋，0代表無痛，1代表最輕微疼痛，10代表最嚴重疼痛，最后請患者在標尺上標記，以此了解4組患者術后的疼痛情況。

1.5 觀察指標

記錄患者硬膜外用藥量、手術時間，分別記錄4 組患者術畢蘇醒后 0h（T1）、1h（T2）、4h（T3）、8h（T4）、12h（T5）和 24h（T6）的 VAS 評分。 分別于患者入室后、術畢、術后12和24h抽取外周靜脈血5ml，離心，采用放射免疫分析方法（試劑盒均購自無錫華源生物技術有限公司）測定患者血漿β-內啡肽濃度。

1.6 統計學方法

應用SPSS13.0統計學軟件進行統計學處理。計量資料比較采用成組和配對t檢驗 ，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

各組患者均順利完成麻醉和手術，術中各組患者麻醉效果均滿意，未出現異常情況（如手術牽拉反應等），未加入其他麻醉鎮痛輔助藥物。4組患者術中局麻藥總用量及手術時間方面均無顯著性差異（均 P＞0.05），見表 1。

表2示，4組患者術前血漿β-內啡肽濃度均無顯著性差異（P＞0.05）。 B、D 組血漿β-內啡肽濃度術后顯著升高（P＜0.01），術后 12h達高峰，顯著高于術前水平（P＜0.01），高于同時點A組水平（P＜0.01），術后 24h仍顯著高于術前水平 （P＜0.01），同時高于同時點 A 組水平（P＜0.01）。 而A、C組在各時間點濃度變化不明顯，在術后各時間點均顯著低于 B、D組，且A、C組間無顯著性差異（P＞0.05）。

表3示，術后0、1、4h VAS評分A、C組均顯著低于 B、D組（均 P＜0.01），但 A 組與 C組間比較無顯著性差異（P＞0.05），且B組與D組間比較無顯著性差異 （P＞0.05）； 術后 8、12、24h 的 VAS評分4組間比較均無顯著性差異 （均P＞0.05）。

表 1 4組患者一般情況比較（x-±s）

表 2 患者圍手術期血漿β-內啡肽水平變化（ng/L，x-±s）

表3 4組患者術后24 h內 VAS評分的比較（x-±s）

3 討論

超前鎮痛的概念由Crile在本世紀初通過臨床觀察提出，后經 Woolf及Wall重提并發展。Dahl等[3]指出超前鎮痛是在術前即對傷害性感受加以阻滯而達到術后鎮痛或減輕疼痛的目的。手術引起強烈刺激包括2個階段：切割切口引起的初始階段，受損組織炎性反應；局部化學物質及酶釋放引起的繼發階段，此階段延續至術后較長時間。組織損傷一方面通過外周機制使傷感受器閾值降低產生周圍性致敏，另一方面刺激脊髓神經元使其興奮性升高而致中樞致敏，手術中中樞致敏可導致術后疼痛的擴散和延長，通過對周圍性致敏及中樞致敏的抑制可達到超前鎮痛的目的。

非甾體抗炎藥抑制環氧化酶，降低外周和中樞前列腺素的產生，減弱有害刺激引起的外周和中樞的敏感化，使有害刺激引起的疼痛反應減輕，但在起效前有潛伏期，且對血液中已產生的前列腺素樣物質并無拮抗作用，這使其成為預先給藥的理想藥物。氟比洛芬酯的鎮痛作用主要是對環氧酶（COX）的抑制作用及繼發減少末梢前列腺素的生成，末梢前列腺素的釋放主要源自COX-1，因為COX-2在基因表達后成為合成前列腺素的主要酶需要 2～8h。有學者認為，組織損傷前使用非甾體類消炎鎮痛藥會抑制受損感受器官的過敏化，從而有可能減少對中樞神經系統的刺激[4]。基于此理論基礎，在手術開始前使用氟比洛芬酯，目的是讓藥物能有足夠的作用時間被前列腺素合成細胞 （如巨噬細胞、中性粒細胞等）攝取，在創傷出現前即阻斷前列腺素的合成，起到所謂的超前鎮痛作用[5]。

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體，可溶于大豆油中利用特殊工藝制成脂微球 （lipo micro sp heres，LM）制劑，用于靜脈注射。脂微球是一種以脂肪油為軟基質被磷脂膜包封的微粒體分散系，其中平均粒徑200nm乳粒被稱為脂質微球，LM在組織分布上與脂質體相似，可以選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，改變了藥物的體內分布，使藥物具有了靶向性，可以靶向聚集在手術切口及炎癥部位[6]，隨后被前列腺素（PG）合成細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞攝取，抑制 PG的生物合成。因為具有上述特點 ，氟比洛芬酯可以靜脈給藥，在手術前應用方便可行，胃腸外給藥避免了對胃腸粘膜的直接刺激，術前用藥更加安全。健康受試者給藥50mg，5～10min后血藥濃度即達峰值，給藥量在10～80mg之間時，血藥濃度成線性上升。且給藥100mg與給藥50mg相比鎮痛持續時間更長[7]。所以本研究采用了術前15min靜脈給藥100mg的模式。使得術前就能達到有效血藥濃度，同時不會因為口服而帶來不良反應。

β-內啡肽為內源性阿片肽之一，來源于丘腦弓狀核前阿黑皮素原，經下丘腦垂體門脈系統進入血液，中樞外胰腺、胃腸道系統也可產生β-內啡肽，血中β-內啡肽主要來源于垂體。在突發性創傷、疼痛等應激情況下，血漿中β-內啡肽濃度升高[8]。本試驗結果顯示,血漿β-內啡肽濃度在B、D組術后明顯升高，術后12、24h仍處于較高水平。而A、C組血漿β-內啡肽濃度在圍手術期的水平波動并不明顯 ，這可能與氟比洛芬酯行超前鎮痛防止中樞敏感化、增強術后鎮痛及減少由于疼痛引起的內源性β-內啡肽釋放有關。

我們的研究發現，A、C組術后在 0、1、4h各點的VAS評分均顯著小于B、D組 （均 P＜0.01），這說明氟比洛芬酯超前鎮痛應用于單純闌尾炎切除術患者是有效的，這與其他作者的報道一致[9，10]。但是術后8、12、24hVAS評分4組間比較均無顯著性差異（均P＞0.05），可能由于超前鎮痛藥物持續作用不能覆蓋整個術后鎮痛時間，在手術后相應時間點再追加藥物效果可能會更充分。值得一提的是，我們發現將100mg氟比洛芬酯均分為手術切皮前15min和手術結束縫皮時2次給藥達到與手術切皮前15min一次給藥相同的鎮痛效果，而且患者對術后鎮痛效果滿意度無明顯區別。相比之下，一次性給藥更簡便。雖然氟比洛芬酯超前鎮痛給藥具有明顯且高效的術后鎮痛效果，但其療效僅維持8～12h，鎮痛作用不能覆蓋整個手術后的鎮痛時間，在術后相應的時間點務必及時追加適當鎮痛藥物滿足患者鎮痛的需求。

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