腫瘤標志物聯(lián)合檢測對非小細胞肺癌的診斷價值

曹永躍，張 鐵，王 萍，曹永彤

（中日友好醫(yī)院 檢驗科，北京 100029）

目前，肺癌居世界癌癥死因的首位，其發(fā)病率增長速度亦高居各惡性腫瘤之首。而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的2/3，鱗癌為臨床上最常見類型。但在患者就診時多已是NSCLC晚期，預后較差，故NSCLC的早期診斷成為研究的重點。傳統(tǒng)的檢查方法如影像學、纖維支氣管鏡、細胞學、組織病理等對早期肺癌的診斷常存在困難，近年來，開始應用肺癌腫瘤標志物檢測，但單一腫瘤標志物的應用有其局限性。為此，我們進行了血清細胞角質(zhì)蛋白 （serum cell keratin，CYFRA21-1）、 鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（squamouscarcinoma associated antigen，SCCAg）、組織多肽抗原 （tissue polypeptide antigen，TPA）3種腫瘤標志物聯(lián)合對NSCLC的檢測，觀察其對NSCLC的早期診斷價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

肺癌組：經(jīng)病理或細胞學診斷為肺癌的患者，為2010年1月～2011年4月中日友好醫(yī)院收住的住院患者。NSCLC 51例，其中鱗癌18例、腺癌28例、其他型肺癌5例；小細胞肺癌28例；良性對照組為2010年～2011年臨床確診的良性肺部疾病（包括肺炎、肺部感染、肺結(jié)核、肺氣腫）住院患者77例；正常對照組：為我院2010年～2011年體檢中心健康體檢者57例。

1.2 檢測方法

均抽取空腹靜脈血 4ml，4℃ 4000g離心10min，收集血清-70℃凍存待測。采用酶聯(lián)免疫法檢測。CanAgSCCA酶聯(lián)免疫試劑盒、TPA酶聯(lián)免疫試劑盒由瑞典CanAg Diagnostics公司提供，CYFRA21-1試劑盒由德國Roche公司提供。

1.3 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計學處理采用SPSSl3.0軟件包進行，計數(shù)資料采用方差分析。同時采用受試者工作曲線（ROC曲線）評價3項腫瘤標志物的診斷價值。

2 結(jié)果

各組測試者的血清腫瘤標志物水平見表1。3種腫瘤標志物對NSCLC及良性疾病診斷的準確率比較見表2，對各型肺癌的準確率見表3。

CYFRA21-1對NSCLC具有最大的曲線下面積AUC=（90.2%，74.6%），顯著高于其它 2項指標。并且可分別確定出CUT-OFF值：CYFRA21-1為 3.98（90.2%，74.6%），SCC-Ag 為 0.55（56.9%，59.7%），TPA 為 2.25（72.5%，81.8%）。

針對NSCLC的檢測，3種腫瘤標記物獨立和聯(lián)合檢測的準確率結(jié)果見表4。獨立檢測中，CYFRA21-1的敏感性最高，TPA的特異性最高。3種腫瘤標記物的聯(lián)合應用在敏感性、特異性和準確率方面均顯著高于各單項檢測（均P＜0.05）。

3 討論

腫瘤的早期診斷有助于早期治療，可明顯提高療效和提高生存率。但目前腫瘤的診斷還沒有一種絕對特異的腫瘤標志物，大多標志物敏感性高者特異性較低，而特異性高者敏感性又較低，不能較好的對腫瘤做出診斷和鑒別診斷，為了彌補單一腫瘤標志物在臨床檢測中敏感性和特異性不足，國內(nèi)外現(xiàn)多傾向于數(shù)種TM聯(lián)合檢測。合理的聯(lián)合檢測有助于提高診治的敏感性和特異性，并可節(jié)約醫(yī)療資源。

表1 各組測試者血清腫瘤標志物水平（x-±s，μg／L）

表2 各種腫瘤標志物對NSCLC、良性疾病

表3 各種腫瘤標志物對各型肺癌的準確率（%）

表4 3種腫瘤標志物獨立和聯(lián)合檢測對NSCLC的敏感性、特異性和準確率 （%）

CYFRA21-1是近年來被推廣的一種肺癌標志物，主要是由細胞結(jié)構(gòu)中主要成分細胞角蛋白19 （cytoke-ratin 19，CK19） 的 2 個單克隆抗體（KS19-I和BM19-21）組成，存在于單層和復層上皮腫瘤細胞的胞漿內(nèi)，當腫瘤細胞死亡時溶解的片段釋放到血清中，使血清中CYFRA21-1含量升高[1]。 Pavicevic等[2]研究顯示，CYFRA21-1對肺鱗癌、腺癌、大細胞肺癌的敏感性分別為84．6%、74．3%、75．3%；對NSCLC 總的敏感性為78%，其水平在肺癌、肺良性疾病及健康人之間存在顯著差異。鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）是腫瘤抗原TA-4的一個組分，最早由Kat和Torigoe從宮頸鱗癌中分離[4]，最初用作宮頸癌的TM，后來發(fā)現(xiàn)SCC-Ag也存在于肺、咽、食管、口腔等多個部位的腫瘤中，特別是鱗狀細胞癌[5]。TPA是由細胞角蛋白8、18、19抗體所識別的組織抗原的可溶性片段，上皮來源的惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤則有較高表達，在細胞分裂時釋放，因此在腫瘤細胞增值活躍期間，TPA高表達并大量入血，可以更好的體現(xiàn)腫瘤的生物學行為[6]。

本實驗選擇 CYFRA21-1、SCC-Ag、TPA 單獨檢測和聯(lián)合檢測并對其進行比較，結(jié)果表明：CYFRA21-1對鱗癌的敏感性為72.88%，腺癌67.78%，對總NSCLC為76.71%，其水平在NSCLC、肺良性疾病、SCLC和健康人之間存在顯著差異，與文獻相符。在這3種標記物的比較中，CYFRA21-1對NSCLC診斷是最靈敏的，其敏感性明顯高于其它2種腫瘤標記物，但對于NSCLC中鱗癌與腺癌的鑒別無統(tǒng)計學意義。

實驗中SCC-Ag的CUT-OFF值的確定，其敏感性和特異性均不如其它2項腫瘤標志物，SCC-Ag的AUC＜0.7，曲線下面積較小，診斷價值不及其他2項腫瘤標記物。SCC-Ag對NSCLC中最常見的鱗癌的陽性率診斷最高，對于鱗癌與腺癌的鑒別診斷有統(tǒng)計學意義，故SCC-Ag在NSCLC的診斷中有重要意義。

結(jié)果顯示，TPA對鱗癌和腺癌的陽性檢出率無差別，但它是一種非常有效的腫瘤標記物，其診斷NSCLC的特異性為82.09%，明顯高于其它2項（CYFRA21-1和SCC），故 TPA的檢測在診斷NSCLC的特異性方面有重要作用。但單項腫瘤標志物對肺癌診斷的敏感性和特異性有一定的局限性，根據(jù)本實驗結(jié)果顯示，CYFRA21-1、SCC-Ag及TPA 3種腫瘤標記物對NSCLC臨床診斷的價值各不相同。CYFRA21-1對NSCLC診斷最靈敏，其敏感性最高；SCC-Ag對NSCLC中鱗癌的準確率最高；TPA對NSCLC的特異性最高，故這3項腫瘤標志物的聯(lián)合檢測與單項的和任何兩項的聯(lián)合檢測相比較，其敏感性、特異性及準確率方面均存在優(yōu)越性，3種腫瘤標志物聯(lián)合檢測的敏感性為92.47%、特異性為94.78%、準確率為93.57%。聯(lián)合檢測雖然在一定程度上提高了肺癌早期診斷率，但如何優(yōu)化組合尚需進一步探討。

[1]曾波航，李丹，黃慧，等.非小細胞肺癌患者血清CYFRA21-1和 CEA 的臨床應用[J].腫瘤防治研究，2001，28（6）：421-423.

[2]Pavicevic R，Bubanovic G，F(xiàn)ranjevic A，et al.CYFRA21-1 innon-small cell lung cancer--standardisation and application during diagnosis[J].Coll Antropol，2008，32（2）：485-498.

[3]張昕，張湘茹.非小細胞肺癌患者血清多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測的臨床意義[J].中國腫瘤防治雜志，2007，14（20）：1548-1551.

[4]戎奇吉，戴金華，馬建波，等.101例肺癌患者腫瘤相關(guān)抗原Scc-Ag檢測結(jié)果分析 [J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2008，18（7）：1363-1364.

[5]汴京文，黃謙，郭媛，等.SCC-Ag在肺癌患者血清中表達的臨床意義[J].臨床肺科雜志，2007，12（11）：1210-1211.

[6]席菁樂，鄭航，羅榮城.TPS、CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測對非小細胞肺癌的診斷價值 [J].南方醫(yī)科大學學報，2008，28（12）：2299-2300.