GLP-1受體激動(dòng)劑的心臟保護(hù)作用

朱 蕾

云南省楚雄彝族自治州人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南楚雄 675000

2型糖尿病（T2DM）患者的動(dòng)脈粥樣硬化性大血管病變風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，常引起外周血管病變、中風(fēng)、冠心病和心力衰竭。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種抗糖尿病的肽類激素，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，也能保護(hù)心肌的缺血-再灌注損傷，并能改善心功能，本文將對此進(jìn)行綜述，并探討它用于治療心血管疾病（CVD）的可能性。

1 GLP-1及其生理作用

GLP-1是小腸L細(xì)胞分泌的一種腸促胰激素，由30個(gè)氨基酸組成，有兩種等效異型體：GLP-1(7-37)占20%，GLP-1(7-36)占80%。循環(huán)中的GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解為GLP-1（9-36），后者與 GLP-1 受體（GLP-1R）的親和力極低，沒有促胰島素分泌的作用。因此，GLP-1的降糖作用非常短暫，半衰期大約只有 2 min[1]。

GLP-1R是一種跨膜的G-蛋白偶聯(lián)受體，在胰島、心臟、主動(dòng)脈、肺、胃腺體、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)。GLP-1與GLP-1R結(jié)合后通過激活不同的下游信號分子發(fā)揮多種生理作用，包括：刺激胰島素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激β細(xì)胞再生并抑制其凋亡，抑制食欲，延緩胃排空，抑制肝糖輸出，并可能增強(qiáng)骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性[1]。

GLP-1R激動(dòng)劑能模擬GLP-1的生理作用，并能對抗DPP-4的降解，是新型的抗糖尿病藥物，其中艾塞那肽(exendin-4)與GLP-1具有53%的同源性，已獲準(zhǔn)用于治療T2DM；利拉魯肽是一種酰基化的GLP-1類似物，同源性高達(dá)97%，即將獲準(zhǔn)用于臨床。T2DM患者應(yīng)用艾塞那肽或利拉魯肽治療后，胰島素的1相和2相分泌顯著改善，餐后胰高血糖素的分泌受到抑制，餐后血糖明顯降低，并能顯著降低HbA1c水平和體重[2，3]。

2 GLP-1的心臟保護(hù)作用

GLP-1R在血管平滑肌、心肌、心內(nèi)膜、冠脈內(nèi)皮均有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1R激動(dòng)劑對心肌的缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用，并能改善心臟功能。

2.1 GLP-1和心肌缺血-再灌注損傷

體外試驗(yàn)證實(shí)GLP-1R激動(dòng)劑對心肌的缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用。Sonne對離體大鼠心臟進(jìn)行缺血-再灌注試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，exendin-4能顯著縮小心肌梗塞（MI）面積，exendin-4和GLP-1(9-36)均能使左室收縮功能增強(qiáng)[4]。體內(nèi)試驗(yàn)也類似，Timmers對豬進(jìn)行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎和再灌注研究發(fā)現(xiàn)，在75 min缺血后3 d內(nèi)給予exendin-4持續(xù)治療，能顯著縮小MI面積，并促進(jìn)心肌收縮和舒張功能的恢復(fù)[5]。糖尿病時(shí)，GLP-1對缺血心臟同樣具有保護(hù)作用。Noyan-Ashraf在對STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠進(jìn)行冠狀動(dòng)脈阻斷制作MI模型之前，用利拉魯肽進(jìn)行為期7d的預(yù)處理，能提高小鼠的存活率和心輸出量，顯著減少M(fèi)I面積，降低心臟破裂的發(fā)生率[6]。

Timmers發(fā)現(xiàn)，exendin-4治療后豬的血清胰島素水平增加，但血糖水平?jīng)]有變化；Noyan-Ashraf發(fā)現(xiàn)，盡管血糖控制水平相當(dāng)，但在心臟保護(hù)和存活率方面，利拉魯肽明顯優(yōu)于二甲雙胍，提示GLP-1R激動(dòng)劑對缺血心臟的保護(hù)作用獨(dú)立于對糖代謝的影響。

Timmers發(fā)現(xiàn)，exendin-4治療后，心肌細(xì)胞中磷酸化Akt和Bcl-2的表達(dá)增加，活性caspase 3的表達(dá)降低，同時(shí)末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的生物素-dUTP標(biāo)記（TUNEL）陽性的細(xì)胞更少，提示心肌細(xì)胞的凋亡減少；此外，8-羥化脫氧鳥嘌呤核苷染色減少，而過氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性增加，提示細(xì)胞核的氧化應(yīng)激減輕。Noyan-Ashraf發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能上調(diào)小鼠心臟中具有心臟保護(hù)作用基因的表達(dá)和活性，包括 Akt、GSK3β、PPARβ-δ、Nrf-2和HO-1；在體外實(shí)驗(yàn)中，利拉魯肽能以GLP-1R依賴的方式增加心肌細(xì)胞中cAMP的生成，并減少caspase-3活化的程度。上述研究提示，GLP-1R激動(dòng)劑發(fā)揮心臟保護(hù)作用的機(jī)制，可能是激活了促進(jìn)存活的信號通路，減輕心肌細(xì)胞核內(nèi)氧化應(yīng)激，減少心肌細(xì)胞凋亡的結(jié)果。

2.2 GLP-1和心力衰竭

動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告了GLP-1對心力衰竭治療的有益作用。Poornima發(fā)現(xiàn)，以肥胖、胰島素抵抗、高血壓和擴(kuò)張性心肌病為特征的自發(fā)性高血壓性心力衰竭易感的大鼠，從9月齡（它們開始進(jìn)展至心力衰竭和死亡時(shí)）開始給予GLP-1長期治療，能使心臟收縮功能得到保存，改善生存率[7]。Liu用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的方法使大鼠發(fā)生MI，進(jìn)而制造了慢性心力衰竭（CHF）模型，GLP-1和艾塞那肽類似物AC3174治療11周后，CHF大鼠的左室射血分?jǐn)?shù)和舒張末期壓力顯著增加，而左室的舒張末期和收縮末期容積，以及左房容積均明顯減少，同時(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活率較對照組明顯提高[8]。

臨床研究也有類似的報(bào)道，Sokos在嚴(yán)重心力衰竭患者(心功能III-IV級)中發(fā)現(xiàn)，無論是否合并糖尿病，在標(biāo)準(zhǔn)的抗心衰治療基礎(chǔ)上，GLP-1持續(xù)輸注5周均能顯著增加患者的左室射血分?jǐn)?shù)、心肌耗氧量、6min步行距離，并改善心衰患者的生活質(zhì)量評分[9]。

推測GLP-1對CHF的治療作用，可能與改善胰島素抵抗、減少心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。Liu發(fā)現(xiàn)，GLP-1和艾塞那肽類似物AC3174治療后，CHF大鼠的空腹血漿胰島素和葡萄糖水平正常化；Poornima發(fā)現(xiàn)，GLP-1治療后，大鼠心肌對葡萄糖的攝取增加，同時(shí)心肌細(xì)胞的凋亡減少。

3 結(jié)論

近期的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R激動(dòng)劑能顯著改善T2DM患者的血糖控制，對心肌缺血和心力衰竭也能發(fā)揮保護(hù)作用，這將開啟GLP-1R激動(dòng)劑用于治療糖尿病患者CVD的可能性。但是，在實(shí)現(xiàn)其治療潛能之前，仍需要深入研究其作用機(jī)制，并就其安全性和有效性進(jìn)行長期的臨床觀察和meta分析。

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[9]Sokos GG,Nikolaidis LA,Mankad S,et al.Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure[J].J Card Fail,2006，12∶694-699.