GLP-1受體激動劑的心臟保護作用

朱 蕾

云南省楚雄彝族自治州人民醫院內分泌科，云南楚雄 675000

2型糖尿病（T2DM）患者的動脈粥樣硬化性大血管病變風險顯著增加，常引起外周血管病變、中風、冠心病和心力衰竭。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種抗糖尿病的肽類激素，通過多種機制調節葡萄糖代謝，也能保護心肌的缺血-再灌注損傷，并能改善心功能，本文將對此進行綜述，并探討它用于治療心血管疾病（CVD）的可能性。

1 GLP-1及其生理作用

GLP-1是小腸L細胞分泌的一種腸促胰激素，由30個氨基酸組成，有兩種等效異型體：GLP-1(7-37)占20%，GLP-1(7-36)占80%。循環中的GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解為GLP-1（9-36），后者與 GLP-1 受體（GLP-1R）的親和力極低，沒有促胰島素分泌的作用。因此，GLP-1的降糖作用非常短暫，半衰期大約只有 2 min[1]。

GLP-1R是一種跨膜的G-蛋白偶聯受體，在胰島、心臟、主動脈、肺、胃腺體、中樞和周圍神經系統中均有表達。GLP-1與GLP-1R結合后通過激活不同的下游信號分子發揮多種生理作用，包括：刺激胰島素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激β細胞再生并抑制其凋亡，抑制食欲，延緩胃排空，抑制肝糖輸出，并可能增強骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性[1]。

GLP-1R激動劑能模擬GLP-1的生理作用，并能對抗DPP-4的降解，是新型的抗糖尿病藥物，其中艾塞那肽(exendin-4)與GLP-1具有53%的同源性，已獲準用于治療T2DM；利拉魯肽是一種酰基化的GLP-1類似物，同源性高達97%，即將獲準用于臨床。T2DM患者應用艾塞那肽或利拉魯肽治療后，胰島素的1相和2相分泌顯著改善，餐后胰高血糖素的分泌受到抑制，餐后血糖明顯降低，并能顯著降低HbA1c水平和體重[2，3]。

2 GLP-1的心臟保護作用

GLP-1R在血管平滑肌、心肌、心內膜、冠脈內皮均有表達，研究發現GLP-1R激動劑對心肌的缺血-再灌注損傷具有保護作用，并能改善心臟功能。

2.1 GLP-1和心肌缺血-再灌注損傷

體外試驗證實GLP-1R激動劑對心肌的缺血-再灌注損傷具有保護作用。Sonne對離體大鼠心臟進行缺血-再灌注試驗發現，exendin-4能顯著縮小心肌梗塞（MI）面積，exendin-4和GLP-1(9-36)均能使左室收縮功能增強[4]。體內試驗也類似，Timmers對豬進行冠狀動脈結扎和再灌注研究發現，在75 min缺血后3 d內給予exendin-4持續治療，能顯著縮小MI面積，并促進心肌收縮和舒張功能的恢復[5]。糖尿病時，GLP-1對缺血心臟同樣具有保護作用。Noyan-Ashraf在對STZ誘導的糖尿病小鼠進行冠狀動脈阻斷制作MI模型之前，用利拉魯肽進行為期7d的預處理，能提高小鼠的存活率和心輸出量，顯著減少MI面積，降低心臟破裂的發生率[6]。

Timmers發現，exendin-4治療后豬的血清胰島素水平增加，但血糖水平沒有變化；Noyan-Ashraf發現，盡管血糖控制水平相當，但在心臟保護和存活率方面，利拉魯肽明顯優于二甲雙胍，提示GLP-1R激動劑對缺血心臟的保護作用獨立于對糖代謝的影響。

Timmers發現，exendin-4治療后，心肌細胞中磷酸化Akt和Bcl-2的表達增加，活性caspase 3的表達降低，同時末端脫氧核糖核酸轉移酶介導的生物素-dUTP標記（TUNEL）陽性的細胞更少，提示心肌細胞的凋亡減少；此外，8-羥化脫氧鳥嘌呤核苷染色減少，而過氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性增加，提示細胞核的氧化應激減輕。Noyan-Ashraf發現，利拉魯肽能上調小鼠心臟中具有心臟保護作用基因的表達和活性，包括 Akt、GSK3β、PPARβ-δ、Nrf-2和HO-1；在體外實驗中，利拉魯肽能以GLP-1R依賴的方式增加心肌細胞中cAMP的生成，并減少caspase-3活化的程度。上述研究提示，GLP-1R激動劑發揮心臟保護作用的機制，可能是激活了促進存活的信號通路，減輕心肌細胞核內氧化應激，減少心肌細胞凋亡的結果。

2.2 GLP-1和心力衰竭

動物試驗報告了GLP-1對心力衰竭治療的有益作用。Poornima發現，以肥胖、胰島素抵抗、高血壓和擴張性心肌病為特征的自發性高血壓性心力衰竭易感的大鼠，從9月齡（它們開始進展至心力衰竭和死亡時）開始給予GLP-1長期治療，能使心臟收縮功能得到保存，改善生存率[7]。Liu用冠狀動脈結扎的方法使大鼠發生MI，進而制造了慢性心力衰竭（CHF）模型，GLP-1和艾塞那肽類似物AC3174治療11周后，CHF大鼠的左室射血分數和舒張末期壓力顯著增加，而左室的舒張末期和收縮末期容積，以及左房容積均明顯減少，同時實驗動物的存活率較對照組明顯提高[8]。

臨床研究也有類似的報道，Sokos在嚴重心力衰竭患者(心功能III-IV級)中發現，無論是否合并糖尿病，在標準的抗心衰治療基礎上，GLP-1持續輸注5周均能顯著增加患者的左室射血分數、心肌耗氧量、6min步行距離，并改善心衰患者的生活質量評分[9]。

推測GLP-1對CHF的治療作用，可能與改善胰島素抵抗、減少心肌細胞凋亡有關。Liu發現，GLP-1和艾塞那肽類似物AC3174治療后，CHF大鼠的空腹血漿胰島素和葡萄糖水平正常化；Poornima發現，GLP-1治療后，大鼠心肌對葡萄糖的攝取增加，同時心肌細胞的凋亡減少。

3 結論

近期的研究發現，GLP-1R激動劑能顯著改善T2DM患者的血糖控制，對心肌缺血和心力衰竭也能發揮保護作用，這將開啟GLP-1R激動劑用于治療糖尿病患者CVD的可能性。但是，在實現其治療潛能之前，仍需要深入研究其作用機制，并就其安全性和有效性進行長期的臨床觀察和meta分析。

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[4]Sonne DP,Engstrom T,Treiman M.Protective effects of GLP-1analogues exendin-4 and GLP-1(9-36)amide against ischemia-reperfusion injury in rat heart[J].Regul Pept,2008，146∶243249.

[5]Timmers L,Henriques JP,De Kleijn DP,et al.Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury[J].J Am Coll Cardiol,2009，53∶501-510.

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[7]Poornima I,Brown S,Bhashyam S,et al.Chronic glucagon-like peptide-1(GLP-1)infusion sustains LV systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive-heart failure prone rat[J].Circ Heart Fail,2008，1∶153-160.

[8]Liu Q,Anderson C,Broyde A,et al.Glucagon-like peptide-1 and the exenatide analogue AC3174 improve cardiac function,cardiac remodeling,and survival in rats with chronic heart failure[J].Cardiovasc Diabetol,2010,9∶76.

[9]Sokos GG,Nikolaidis LA,Mankad S,et al.Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure[J].J Card Fail,2006，12∶694-699.