高血壓左室重構(gòu)中的心肌細(xì)胞凋亡

謝 輝 綜述 陶連方 審校

高血壓左室重構(gòu)是對(duì)慢性動(dòng)脈壓力超負(fù)荷的一種代償性反應(yīng)，壓力負(fù)荷持續(xù)性增高將導(dǎo)致心肌收縮力下降。左室重構(gòu)包括:①病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎性基因再表達(dá);②心肌細(xì)胞的凋亡與壞死;③細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積或降解增加［1］。引起重構(gòu)的主要因素有兩類即血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌－細(xì)胞因子系統(tǒng)。神經(jīng)內(nèi)分泌－細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活對(duì)心肌重構(gòu)起關(guān)鍵的促發(fā)作用并且該系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重構(gòu)并造成心功能惡化［2］。因此有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌－細(xì)胞因子系統(tǒng)在心肌重構(gòu)和心衰中的作用引起了廣泛的關(guān)注。近年來(lái)的研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌－細(xì)胞因子系統(tǒng)引起的心肌重構(gòu)主要是通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡過(guò)程參與的。關(guān)于高血壓左室重構(gòu)與心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系和內(nèi)在的機(jī)制，目前國(guó)內(nèi)外研究還處于起步階段，這方面的報(bào)道很少。本文就最近這方面的研究作一綜述。

1.高血壓左室重構(gòu)過(guò)程中存在細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是一種與細(xì)胞壞死截然不同的主動(dòng)性非炎癥細(xì)胞死亡過(guò)程，由相關(guān)基因調(diào)控，激動(dòng)內(nèi)源性的核酸內(nèi)切酶而導(dǎo)致DNA降解。國(guó)外近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓的主要靶器官中均存在細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，而且細(xì)胞凋亡與心肌肥厚的嚴(yán)重程度相平行。推測(cè)細(xì)胞凋亡在左室重構(gòu)中發(fā)揮重要的作用。細(xì)胞凋亡在調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量和結(jié)構(gòu)重構(gòu)中有重要作用，并已經(jīng)在很多導(dǎo)致心衰的心血管疾病(如缺血性心臟病)的形態(tài)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的證據(jù)［3，4］。細(xì)胞凋亡可能在代償性心肌肥厚向失代償性心衰轉(zhuǎn)變過(guò)程中起重要作用。LVH演進(jìn)到心力衰竭的機(jī)制并不完全清楚。在這一過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)有心肌細(xì)胞數(shù)量的進(jìn)行性減少和纖維化加重。

2.高血壓左室重構(gòu)過(guò)程中心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制

心肌細(xì)胞凋亡可因各種刺激因素而誘發(fā)，有多種機(jī)制參與，并涉及多種基因表達(dá)的變化。主要涉及以下幾個(gè)方面。

2.1 心肌細(xì)胞凋亡的誘因 ①缺氧:長(zhǎng)時(shí)間缺氧可引起心肌細(xì)胞凋亡，且隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)，心肌細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。高血壓左室肥厚時(shí)，其心肌毛細(xì)血管稀疏，心肌供血減少相對(duì)缺氧，引起心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。②氧化應(yīng)激:另有很多研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，很多導(dǎo)致凋亡的原因可產(chǎn)生自由基。這些自由基可以使P53上調(diào)，使DNA破壞;使脂質(zhì)過(guò)氧化，使通透性增加，胞內(nèi)Ca2+離子超載;激活Ca2+/Mg2+依賴性內(nèi)切酶。近來(lái)一氧化氮(NO)自由基在細(xì)胞凋亡中的作用受到廣泛關(guān)注。有報(bào)道NO能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，TUNEL陽(yáng)性率和誘導(dǎo)型NO合成酶增高相平行，推測(cè)高血壓左室重構(gòu)過(guò)程中心肌細(xì)胞凋亡可能與此有關(guān)。③體液因子與細(xì)胞因子:最近研究認(rèn)為體液因子與細(xì)胞因子是心肌細(xì)胞凋亡重要決定因素。AngⅡ?qū)π募〖?xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)，是負(fù)責(zé)心室重建的重要因素。其受體AT1阻斷可防止重建，引起培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞凋亡，而AT2受體促進(jìn)細(xì)胞凋亡［5］，這表明AngⅡ通過(guò)兩種不同的受體亞型對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起相反的作用。AT2受體通過(guò)相互獨(dú)立的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)凋亡，AT2受體通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶磷酸化酶1(MKP-1)、絲氨酸/蘇氨酸磷酸化酶2A(PP2A)、酪胺酸磷酸化酶(SHP-1)使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)失活而導(dǎo)致Bcl-2去磷酸化。但在體高血壓心肌細(xì)胞凋亡與循環(huán)中和局部分泌的AngⅡ的濃度的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。最近發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)可以阻止梗死區(qū)的存活心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡［6］。④機(jī)械負(fù)荷:壓力負(fù)荷通過(guò)自分泌和旁分泌的神經(jīng)體液因素誘發(fā)特異性信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致凋亡級(jí)聯(lián)的引發(fā)。Gaq是一種受體后信號(hào)的傳導(dǎo)分子，壓力超負(fù)荷時(shí)，在心肌細(xì)胞的AT1受體、內(nèi)皮素1受體和α1-腎上腺受體等啟動(dòng)后可8i通過(guò)Gaq引發(fā)細(xì)胞凋亡［6］。有研究發(fā)現(xiàn)左室選擇性表達(dá)的Gaq的轉(zhuǎn)基因大鼠可以導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭，并且肥厚的心肌細(xì)胞容易誘發(fā)凋亡。心肌梗死和心力衰竭時(shí)，由于心臟舒張期機(jī)械負(fù)荷加重，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡［6］。⑤氧化負(fù)荷:氧化負(fù)荷可引起心肌梗死后非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡和肥厚。在心梗后心臟處于高動(dòng)力狀態(tài)、室壁張力增高以及心動(dòng)過(guò)速，氧化代謝持續(xù)性上調(diào)，氧化負(fù)荷增高，可激活JNK(壓力激活蛋白激酶的一種)，后者使c-jun和ATF-2轉(zhuǎn)移活化結(jié)構(gòu)域活化，引起心肌細(xì)胞凋亡、增殖和肥厚。

2.2 肌細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路 各種誘因必須通過(guò)一定的途徑方能引起心肌細(xì)胞凋亡，在高血壓左室重構(gòu)過(guò)程中的心肌細(xì)胞凋亡目前認(rèn)為有以下途徑參與:①氧化還原調(diào)節(jié)系統(tǒng):由氧自由基和NO/ONOO激活。②細(xì)胞因子受體 Fas/TNF-α家族連接細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道:Fas基因編碼的Fas抗原與其配體的相互作用可能介導(dǎo)缺氧誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡。TNF-α可通過(guò)腫瘤壞死因子受體－1(TNFR1)介導(dǎo)，引起心肌細(xì)胞膜神經(jīng)鞘氨醇增多，它可引起培養(yǎng)心肌細(xì)胞凋亡［6］。③caspase酶:caspase酶是一個(gè)類似白介素-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)的半胱氨酸蛋白酶家族的總稱，caspase-3可被受體(如Fas)產(chǎn)生信號(hào)或線粒體聯(lián)系的細(xì)胞色素C所激活，再通過(guò)激活脫氧核糖核酸酶(CAD)引起DNA降解、細(xì)胞凋亡［7］。④G蛋白偶聯(lián)受體依賴的，由配體或拮抗劑引起的刺激:如血管緊張素Ⅱ以及其受體信號(hào)系統(tǒng)Gai/Gaq，還有與Gaq相聯(lián)系的其他途徑。

2.3 調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要基因及其調(diào)控機(jī)制 在細(xì)胞凋亡的分子生物學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)有很多基因參與細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控，其中包括 ced基因、bcl-2基因、ICE基因、P53基因、Fas/Apo基因以及c-myc基因等。這些基因在一定條件下引起特異型細(xì)胞發(fā)生與凋亡有關(guān)的變化，因此不能簡(jiǎn)單地稱之為凋亡基因。隨著研究的不斷深入，會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因。

近來(lái)研究較多的是Bcl-2家族。Bcl-2基因最初是在人體B－細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)，其功能并不象其他原癌基因一樣刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，而是延長(zhǎng)細(xì)胞生存。Bcl-2原癌基因是一種主要存在于線粒體膜以及核膜的蛋白質(zhì)，與細(xì)胞凋亡呈負(fù)相關(guān)，Bcl-2高表達(dá)可抑制凋亡而不影響細(xì)胞有絲分裂。目前哺乳動(dòng)物已經(jīng)鑒定了15個(gè)Bcl-2家族成員，它們作為細(xì)胞凋亡過(guò)程中的調(diào)節(jié)因子，包括2類功能相反的蛋白間形成同源或異源二聚體，從而拮抗對(duì)方的生物學(xué)效應(yīng)，因此Bcl-2家族中抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡2類蛋白的比例決定了細(xì)胞在受凋亡信號(hào)刺激時(shí)是否發(fā)生凋亡。

3.討論

在實(shí)驗(yàn)性高血壓和人類高血壓，已經(jīng)明確心肌細(xì)胞凋亡參與高血壓左室重構(gòu)，并且在向心衰的轉(zhuǎn)變中起決定性作用。基于高血壓左室重構(gòu)中心肌細(xì)胞凋亡發(fā)生調(diào)控機(jī)制，防止高血壓左室重構(gòu)主要有兩條路徑:直接抑制細(xì)胞內(nèi)凋亡機(jī)制和抑制啟動(dòng)凋亡的凋亡信號(hào)。目前用于抗高血壓的藥物已經(jīng)證明可以抗心肌細(xì)胞凋亡，尤其是抗神經(jīng)體液系統(tǒng)的藥物。另外，抑制細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)和執(zhí)行機(jī)制的分子是目前防治高血壓左室重構(gòu)和心力衰竭的新的策略。

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