STK39基因多態性與高血壓的關系的研究進展

蘇蘋趙凇尹昭

高血壓不僅是中風，心肌梗死的主要危險因素，而且也能引起充血性心臟衰竭，終末期腎功能損害等疾病［1］。高血壓病患者占全球成人人口的25%～30%［2］，有許多危險因素，如年齡、性別、種族、肥胖、糖尿病、生活方式、遺傳等［3，4］。在這些因素中，遺傳因素，估計在30%～50%的總人口中影響血壓變化［5］。最近，一個新的高血壓易感基因——STK39(serine threonine kinase 39，絲氨酸蘇氨酸激酶39)，由一個全基因組關聯研究在阿米什人口中確定［6］。

1.STK39基因特點

STK39基因含有18個外顯子，在染色體2q24.3上跨越約300kb的長度。被全基因組關聯研究(GWAS)通過的與血壓相關的單核苷酸多態性位點(SNPs)位于內含子1-8，經測序鑒定沒有編碼或剪接變異體［6］。Wang和他的同事用熒光素酶報告結構的轉染實驗表明，該基因的1個 SNP位點(rs35929607)，該SNP位點位于第2內含子的一個保守區域，在體外表達能夠改變標記者的結構。這個SNP位點被GWAS確定為單核苷酸多態性的連鎖不平衡，為所觀察到的關聯提出了可能的作用機制。

被WNK1(無賴氨酸激酶1)和WNK4(無賴氨酸激酶4)磷酸化后，STK39的產物編碼SPAK(STE20相關脯氨酸丙氨酸豐富的蛋白激酶)蛋白質，這種蛋白與參與鹽運輸和滲透細胞體積調控的離子共同轉用體相互作用，包括在腎鹽排泄中涉及的噻嗪類敏感的Na+/Cl-通道(NCC)和袢利尿劑敏感的 Na+/K+/Cl-通道(NKCC)共同轉用體［7～10］。因此，WNK-SPAK-NKCC2/NCC途徑在調節鈉的重吸收的過程中起關鍵作用。此外，在WNK1和WNK4基因的突變可引起以高血壓和高鉀血癥為特征的2型醛固酮減少癥，而在NKCC2和NCC通道編碼基因的突變則可分別引起I型Bartter和Gitelman綜合征［9］。最后，SPAK基因剔除的小鼠顯示出Gitelman綜合征的一個樣型以及受損的血管收縮［11］。因此，在這一途徑中的基因變異，包括STK39，為鹽敏感性和高血壓提供強有力的理由支持。

2.STK39基因與血壓的關系

早在2009年發表的高血壓的全基因組關聯研究的第一個積極的結果，是鑒定一個可能的高血壓易感基因STK39［6］。在542人參加的阿米什家庭糖尿病隊列研究中發現，幾個絲氨酸/蘇氨酸激酶基因多態性與收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)有關。該關聯在一個阿米什和4個非阿米什白人樣本中得到復制，在包括所有研究(N?7125)的一項薈萃分析，達到暗示性的顯著水平(P＜10-6)。有趣的是，在阿米什人口中，兩個主要的單核苷酸多態性位點(SNP)(rs6749447和rs3754777)和位于第二個內含子的保守區域的一個單核苷酸多態性位點(SNP)(rs35929607)幾乎完全連鎖不平衡。后者被認為是有功能的，其小G的等位基因與體外增強基因轉錄有關［6］。

盡管有這些令人鼓舞的元素，但進一步研究并沒有確定STK39在血壓的遺傳測定中有明確的意義。雖然在非裔美國人中最近完成的一項全基因組關聯研究發現，STK39的幾個的單核苷酸多態性位點(SNPs)與收縮壓和舒張壓相關，盡管沒有達到全基因組水平的顯著性［12］。但是到目前為止，累計超過60000人的兩個最大的高血壓全基因組關聯研究卻沒有這樣的相關報道［13，14］。此外，Ho等人企圖在婦女健康研究的一個子集中復制［15］，不幸的是，STK39軌跡不包括在詳細分析，因為它沒有滿足預先設定的GWAS復制標準(即B-系數和標準誤差不會在最初的出版物)。最后，Cunnington等在1372英國白人家庭成員的隊列研究中發現，無論是靜態血壓還是動態血壓都與位于STK39內的三個單核苷酸多態性之間沒有關聯，其中包括認為具有功能的單核苷酸多態性位點rs35929607［16］。Julio等人的研究亦證實STK39變種和BP之間可能沒有明顯的臨床相關聯系。

但Fava等人的研究是第二項專門在白種人中復制STK39與血壓變異之間關聯的研究［18］。參與人數是Cunnington等人研究［16］的15倍以上，其以人口而非以家庭為基礎，還包括縱向數據。作為一個整體，它提供了有利于STK39在高血壓患病率及可能的發病率適度的影響的片狀的證據。國內中國醫科大學附屬第一醫院心內科相關研究建議STK39是一個男性高血壓的獨立危險因素，且其基因內的各位點可以交互作用以及有控制血壓的功能。

3.總結

在過去幾十年，為確定與血壓性狀或高血壓相關的基因和染色體位點，已作出很大努力。通過候選基因法和全基因組關聯研究家庭和零星的個人，幾十個易感基因和位點被確認［13，14，20，21］。不幸的是，在一個人口中發現的基因位點，通常不能很好地在其他人群中復制［22，23］。這種不一致可能是由于高血壓病因的異質性，或者是由于人口分層造成的遺傳關聯研究的混雜［24］。因此，STK39基因多態性與血壓之間的關系還有待于在多個人群中進一步研究。

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