肺癌的顱內外動靜脈系統多發損害1例報道

黃岳，馬欣

1 病例簡介

患者為女性，40歲。因“右下肢腫脹2個月，右上下肢無力1個月，視物不清20 d”于2011年8月17日以“腦梗死”收入首都醫科大學宣武醫院神經內科。

患者2個月前逐漸出現右下肢持續性腫脹伴疼痛，伴有輕度干咳。1個月前突發頭暈，伴視物旋轉、頭部輕度脹痛、語調改變、右側肢體麻木、力弱。20 d前突發雙眼視物不清，伴雙眼右側視野不全感，并于9 d前突發視物不清加重，視野不全范圍擴大。于外院及本院急診先后經“低分子肝素鈣針皮下注射合并拜阿司匹林腸溶片口服”(具體用量用法不詳)、“硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1/d”等治療，右下肢腫脹完全緩解，余無明顯變化，遂收入院。既往體健，否認口服避孕藥物及煙酒嗜好，家族中無類似疾病及遺傳病史。

體檢：神清，言語音調低、語速緩慢，記憶力、計算力均減退。雙眼視力減退，雙側周邊視野均有缺損，上部視野缺失。右側肢體肌力Ⅴ-級，右側指鼻試驗欠穩準，右側巴賓斯基征陽性，余神經系統檢查未見異常。右下肺呼吸音低，未聞及啰音。雙下肢無明顯腫脹。

輔助檢查：實驗室檢查：凝血酶原時間活動度(PT%)、纖維蛋白原(Fib)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)明顯降低，數值分別為：61%、0.84 g/L、48%、43%；國際標準化比值(PT-INR)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、D二聚體(D-Dimer)明顯升高，數值分別為1.39、16.5 s、21.4 s、3.70 mg/L；腫瘤相關抗原125、腫瘤相關抗原19-9、腫瘤相關抗原15-3、神經元特異性烯醇化酶、血清骨膠素CYFRA21-1明顯升高，數值分別為 432.30 U/ml、 1000.00 U/ml、 102.20 U/ml、 40.21 ng/ml、9.58 ng/ml。頸動脈超聲未見異常。頸靜脈超聲：左側頸內靜脈血栓，左側椎靜脈血栓。下肢深靜脈超聲：右側股總靜脈血栓形成，右側股淺靜脈血栓形成、右側腘靜脈瓣下血栓。2011年7月16日頭CT：左側額葉皮層下梗死灶(圖1a)。2011年7月17日頭MRI：右側小腦半球及小腦中腳(圖1b)、雙側額頂葉皮層(圖1c)、皮層下(圖1d)、胼胝體壓部(圖1e)新發腦梗死，頭核磁血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)未見明顯異常。2011年8月11日頭MRI：右側枕葉新發腦梗死(圖2a)，右側小腦半球及小腦中腳、左側顳枕葉內側、胼胝體壓部、左側丘腦、左側腦室旁、右側基底節、兩側額葉及半卵圓中心多發陳舊梗死(圖2b、2c)。心臟彩超未見心內血栓。胸部增強CT：右肺下葉外基底段占位：肺癌(圖3a)，右側肺門區及縱隔內淋巴結增多增大(圖3b，3c)、右肺中葉阻塞性肺炎，右側少量胸腔積液(圖3d)。

圖1 2011年7月16日患者頭部CT平掃及2011年7月17日患者頭部MRI DWI軸位像

圖2 2011年8月11日患者頭部MRI軸位像

圖3 患者胸部增強CT軸伴像

診斷：①多發性腦梗死(雙側枕葉、右側小腦、雙側額葉及放射冠)；②多發顱內外靜脈血栓形成(右下肢深靜脈、左側頸內靜脈、左側椎靜脈血栓形成)；③右下肺占位：肺癌。

治療及結果：給予低分子肝素鈣注射液6000 IU皮下注射，2/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1/d，辛伐他汀片20 mg口服，1/d等抗凝、抗血小板聚集、調整血脂及對癥治療后，患者臨床表現無明顯變化，凝血功能明顯改善：PT%、INR、PT、TT、Fib、D-Dimer均恢復至正常范圍。

轉胸科進一步檢查評價肺癌分期分型：頸部淋巴結超聲示雙側頸部多發淋巴結(右側部分腫大)，右下肺腫物穿刺活檢病理學結果提示非小細胞肺癌，部分呈乳頭狀腺癌結構，局部呈鱗狀細胞癌結構，考慮為右肺下葉腺鱗癌(T1N3M0)，予卡鉑方案化療。

2 討論

該患者急性起病，主要表現為頭暈、視物不清、右側肢體無力。頭顱MRI可見多發責任性腦動脈分布區缺血病灶，并被復查MRI證實，多發腦梗死診斷明確。該患者實驗室檢查提示凝血功能異常，頸動脈超聲及頭MRA未顯示動脈狹窄，缺少其他引起腦血管病的常見因素，故考慮腦梗死為凝血功能異常所致可能性大，且該患者的易栓狀態處于代償性彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)與典型DIC之間[1-4]，具體表現為多發顱內外靜脈血栓形成(右下肢深靜脈、左側頸內靜脈、左側椎靜脈血栓形成)。這種具有顱內外動靜脈系統多發損害的情況在臨床上較為少見。導致易栓狀態的主要原因包括惡性腫瘤、妊娠及產褥期、FV leiden基因突變與高同型半胱氨酸血癥等遺傳代謝障礙、口服避孕藥物等[2,5-6]。該患者病程中出現干咳，多項血清腫瘤標記物升高，胸部CT示右下肺癌，經病理證實為腺鱗癌，因此考慮該患者動靜脈系統聯合損害與肺癌引起的易栓狀態和繼發的血管損害密切相關[7]。

肺癌及其他惡性腫瘤導致易栓狀態的原因或機制包括：血液高凝狀態：包括腫瘤細胞合成釋放組織因子、癌促凝物質、腫瘤黏蛋白、V因子受體等促凝因子；腫瘤細胞引起血小板聚集、活化；腫瘤細胞與單核-巨噬細胞的相互作用。腫瘤患者機體抗凝系統異常：抗凝血酶、PC、PS、血栓調節蛋白(thrombomodulin,TM)水平下降。血管壁損傷：包括腫瘤生長侵及或壓迫血管壁；惡性腫瘤患者慢性缺氧損害內皮細胞；腫瘤細胞通過與血管內皮黏附，釋放細胞因子、誘發機體變態反應等損傷內皮細胞[8]。研究顯示，惡性腫瘤伴發的易栓狀態尤以腺癌多見[1,9]。有報道指出，腺鱗癌在腫瘤伴發的指端血管綜合征中所占比例高達41%[10]。腺癌所致的易栓狀態與下列2個因素關系密切：①腺癌易發生血行轉移，腫瘤細胞內的凝血質進入血液循環被激活，直接激活外源性凝血系統導致彌散性血管內凝血(dessiminated intiavascular coagulation,DIC)；②腺癌細胞可產生組織蛋白酶，激活機體的凝血系統后分泌粘液蛋白，引起機體變態反應，使血管內膜、心臟瓣膜的膠原及周圍組織退行性變、纖維素樣變和上皮細胞脫落，致該部位容易形成血栓[1,7-9]。上述易栓狀態是動脈或靜脈系統受到影響的主要原因。

另外，肺癌及其他惡性腫瘤引起腦動脈等血管病變的其他機制還包括：血流減慢、血液瘀滯可局部激活凝血過程并造成凝血的級聯反應擴大；腫瘤手術、化療、放療等治療措施可通過制動、中心靜脈置管、藥物及放射性物質引起血管內皮損傷和促凝物質釋放等引起或加重血栓栓塞[7-8,11]。上述機制所致血管病變的臨床表現形式包括：深靜脈血栓、肺栓塞、游走性血栓性靜脈炎、非細菌性栓塞性心內膜炎致心源性栓塞、癌栓栓塞、DIC等，因此可出現動靜脈系統聯合損害[8,12-14]。

本例患者腫瘤病理類型為腺鱗癌，已發生肺門、縱隔、頸部淋巴結轉移，Fib、PC、PS、D-二聚體等多項凝血、抗凝、纖溶指標異常。故考慮引起血栓栓塞的機制以血液高凝狀態、抗凝系統異常及血管壁損傷為主。

本病例提示：①本例患者以下肢靜脈血栓癥狀為首發表現。惡性腫瘤尤其是肺癌可能以神經系統損害等遠隔效應為首發癥狀[2]。約10.7%的肺癌以肺外癥狀為首發臨床表現[12]。肺癌是最易伴發血栓栓塞的惡性腫瘤之一，4.4%的肺癌患者可出現血栓栓塞性疾病[8,15-16]。神經科醫生應對患者非神經系統輕微癥狀體征給予重視，并常規行胸片、凝血功能、腫瘤標記物檢查，以及時發現較早期腫瘤，避免漏診。②臨床上同時存在顱內外動靜脈損害較為少見。本例患者除存在腦動脈性梗死外，還伴有頸內靜脈、椎靜脈血栓，但臨床上缺乏腦靜脈系統血栓形成的典型表現，提示存在易栓狀態并伴下肢深靜脈血栓與腦梗死時，可采用超聲等檢查手段對潛在的腦靜脈血栓進行篩查，這對深靜脈血栓形成的診斷、抗凝治療方案的制定及療效觀察均具有重要意義。③在青年卒中病因診斷方面，如果缺乏大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動脈閉塞等常見腦梗死病因證據，尤其是出現動靜脈系統多發損害時，應考慮其他相對少見原因引起的易栓狀態、血液細胞成分異常、反常栓塞等。雖然青年人惡性腫瘤的發生率較低，但在卒中病因診斷中亦不能忽略此種情況，以避免漏診[17]。

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