不同劑量氟伐他汀治療ACS的效果及對(duì)血清MMP-1、ET-1和APN水平的影響

龍 靜，王竹文，馬曉花

(1東營(yíng)市東營(yíng)區(qū)人民醫(yī)院，山東東營(yíng) 257000;2東營(yíng)市人民醫(yī)院)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)主要是由于冠脈斑塊破裂、血栓形成和冠狀動(dòng)脈痙攣等因素導(dǎo)致的心肌缺血、損傷以及壞死，在該病理過程中炎癥反應(yīng)引起的內(nèi)皮損傷、纖維組織完整性破壞以及細(xì)胞外基質(zhì)降解在疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［1］。他汀類藥物除具有降脂作用外，還有明顯抗炎和穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用［2］。2010年6月～2011年12月，我們觀察了不同劑量氟伐他汀治療ACS患者的效果及對(duì)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、內(nèi)皮素(ET-1)和脂聯(lián)素(APN)水平的影響，旨在探討氟伐他汀防治ACS的最佳劑量及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期收治的ACS患者90例，男54例，女36例;年齡51～74(61.5±8.5)歲。均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，臨床表現(xiàn)為胸痛、胸悶等。按照隨機(jī)數(shù)字表法將90例ACS患者分為治療1組和治療2組各45例，其年齡、性別構(gòu)成、病情、病程、血脂、血糖、吸煙率及血壓等無顯著差異。排除標(biāo)準(zhǔn):合并急慢性感染，惡性腫瘤、全身免疫性疾病或內(nèi)分泌疾病;有嚴(yán)重肺、肝、腎、血液及其他器官功能不全;曾使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及他汀類藥物。另選擇健康體檢者30例為對(duì)照組，男19例、女11例，年齡50～75(60.8±8.8)歲。三組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 治療1組和治療2組均根據(jù)病情給予吸氧、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善冠脈供血、溶栓、抗血小板凝集(口服阿司匹林、氯吡格雷)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β2受體阻滯劑等常規(guī)治療，同時(shí)分別口服氟伐他汀40 mg/d和80 mg/d，連續(xù)4周。

1.3 臨床療效觀察 療效判定標(biāo)準(zhǔn):24 h胸痛、胸悶次數(shù)減少80%以上或程度明顯減輕為顯效;24 h胸痛有緩解、次數(shù)減少50% ～80%，心電圖ST段不能完全恢復(fù)至等電位線為有效;與治療前比較癥狀無改善為無效;胸痛程度加重、次數(shù)增多為惡化［4］。

1.4 血清MMP-1、ET-1和APN水平檢測(cè) 三組均采集空腹靜脈血4 mL(其中治療1組和治療2組分別在治療前和治療4周后各采集一次)，EDTA抗凝，在離心半徑7.5 cm和3 000 r/min的條件下離心分離血清，置于 －80℃冰箱保存待測(cè)。采用ELISA法測(cè)定血清MMP-1、ET-1和APN水平，試劑盒由北京晶美生物工程公司提供，嚴(yán)格按照說明書由專人操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，治療前后及組間比較采用t檢驗(yàn)，指標(biāo)間關(guān)系采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療1組顯效26例、有效11例、無效6例、惡化2例，總有效率(顯效 +有效)為82.2%;治療2組顯效29例、有效14例、無效2例、惡化0例，總有效率為95.5%，治療2組總有效率顯著高于治療1組(P＜0.05)。

2.2 血清MMP-1、ET-1和APN水平 治療1組和治療2組治療前血清MMP-1和ET-1均顯著高于對(duì)照組，APN均顯著低于對(duì)照組(P均＜0.05);治療1組和治療2組治療后血清MMP-1、ET-1均明顯下降，APN明顯升高(P均＜0.05)，尤以治療2組為著(P＜0.05)。MMP-1、ET-1與 APN 呈顯著負(fù)相關(guān)，P＜0.05(r= －0.568、－0.465)。見表1。

表1 三組血清MMP-1、ET-1和APN水平比較(±s)

表1 三組血清MMP-1、ET-1和APN水平比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，#P ＜0.05;與同組治療前比較，*P ＜0.05;與治療1組治療后比較，△P＜0.05

組別 n MMP-1(mg/L) ET-1(mg/L) APN(mg/L)治療1組45治療前 49.9 ± 9.9# 12.8 ±4.3# 5.2 ±1.9#治療后 30.5 ± 6.6* 8.5 ±2.2* 10.8 ±2.9*治療2組 45治療前 50.1 ±10.2# 12.6 ±4.4# 5.3 ±1.8#治療后 16.6 ± 3.6＊△ 4.2 ±1.5＊△ 14.6 ±4.6＊△對(duì)照組30 12.2 ± 2.8 2.9 ±1.1 17.1 ±6.1

3 討論

目前研究已經(jīng)證實(shí)，冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性是臨床發(fā)生ACS的病理學(xué)基礎(chǔ);而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有大量活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子以及基質(zhì)降解酶等炎癥細(xì)胞或炎癥介質(zhì)，從而認(rèn)為炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血管內(nèi)皮損傷及ACS發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)，炎癥存在于ACS的整個(gè)病理過程中［5］。因此，對(duì)冠脈易損斑塊給予積極有效的干預(yù)，對(duì)于預(yù)防ACS的發(fā)生、發(fā)展具有十分重要的臨床意義。

ET是一種由21個(gè)氨基酸組成的多功能活性肽，在心血管中含量最高，多由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。其中ET-1生物活性最強(qiáng)，并因可引起血管強(qiáng)烈收縮、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管重構(gòu)、促進(jìn)成纖維細(xì)胞有絲分裂和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化等作用而在ACS發(fā)病機(jī)制研究中受到廣泛關(guān)注［6～8］。另有研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在粥樣斑塊脂核邊緣和肩部表達(dá)明顯升高，使該部位的細(xì)胞外基質(zhì)降解大于合成并促進(jìn)了斑塊破裂，其中MMP-1可特異性分解細(xì)胞外基質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，MMP-1陽性表達(dá)與斑塊破裂之間存在顯著正相關(guān)，推測(cè)MMP-1是造成動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的原因之一［9］。本研究顯示，ACS患者治療前血清ET-1和MMP-1水平均顯著高于對(duì)照組，血清APN水平顯著低于對(duì)照組。提示ET-1和MMP-1在ACS發(fā)病機(jī)理中起重要作用。APN是由脂肪組織分泌的一種蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的諸多病理環(huán)節(jié)中起重要作用，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞激活、平滑肌細(xì)胞增殖及泡沫細(xì)胞形成等，進(jìn)而發(fā)揮顯著抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［10］。研究發(fā)現(xiàn)，APN水平與冠心病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，APN水平降低可增加斑塊不穩(wěn)定性，推測(cè)低APN血癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。本研究結(jié)果顯示，ACS患者治療前血清APN水平顯著低于對(duì)照組，治療后血清APN水平升高，MMP-1、ET-1與APN呈顯著負(fù)相關(guān)。提示APN具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

他汀類調(diào)脂藥物屬于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，為膽固醇合成限速酶，過去臨床上常用來降低血膽固醇水平，進(jìn)而減緩粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有抑制血管內(nèi)皮增生、改善血管內(nèi)皮功能及顯著抑制單核—巨噬細(xì)胞表達(dá)炎癥細(xì)胞因子、MMPs等的作用;能減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制膠原蛋白降解、維持纖維帽完整，因而具有顯著抗炎、修復(fù)斑塊和穩(wěn)定斑塊的作用［12，13］。本研究顯示，ACS 患者經(jīng)氟伐他汀治療后ET-1和MMP-1均明顯下降，APN明顯升高，尤以治療2組為著;治療2組總有效率顯著高于治療1組。提示氟伐他汀可通過降低血清ET-1和MMP-1水平、提高APN水平發(fā)揮抗炎、保護(hù)內(nèi)皮功能和穩(wěn)定斑塊的作用，且其抗炎療效具有劑量依賴性。

綜上所述，氟伐他汀治療ACS效果確切，尤以高劑量時(shí)為著;機(jī)制可能為通過調(diào)節(jié)MMP-1、ET-1、APN水平而減輕血管炎性反應(yīng)和穩(wěn)定粥樣斑塊。

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