PDZ結構域中間序列結合特性及其臨床應用

牟 一，蔡鵬飛，高友鶴

(中國醫學科學院1.基礎醫學研究所北京協和醫學院基礎學院生理與病理生理學系國家醫學分子生物學重點實驗室，北京100005;2.病原生物學研究所北京協和醫學院寄生蟲學實驗室，北京 100730)

生命體中蛋白質相互作用主要是由結構域來介導。常見結構域(PDZ，SH3，SH2，WW等)的常規結合特性已經較為清楚，如SH2結構域和PTB識別磷酸化的酪氨酸序列，SH3結構域識別多個脯氨酸序列，WW結構域識別PPXY模體，PDZ識別其配體的C末端序列等。近來研究發現這些結構域也可以非常規結合配體蛋白，它們的非常規結合特性被逐漸挖掘，其中PDZ結構域的非常規結合特性就很有代表性，比如，PDZ結構域結合配體的中間序列(internal sequence)，形成PDZ-PDZ聚合體以及與脂類相互作用等［1－2］。我們主要對PDZ結構域結合中間序列這一非常規結合特性及以此為靶點所研發的復合物在臨床上的應用作一簡要綜述。

1 PDZ結構域及常規結合特性概述

PDZ結構域是一類保守的參與蛋白質相互作用的重要結構域，廣泛存在于從細菌、酵母、果蠅到高等動植物、后生動物的多種蛋白中，參與諸如細胞信號傳導、細胞遷移與入侵、細胞極性、細胞增殖與凋亡、免疫細胞識別等一系列生命活動［3］。PDZ結構域一般由70～90個氨基酸殘基組成，在結構上形成5～6個β折疊和2～3個α螺旋，配體蛋白的C末端以反向的β折疊插入到β2和α2形成的疏水性溝槽中［2］。通常，PDZ結構域特異性地識別和結合配體C末端的4～5個氨基酸殘基，傳統上分成4種結合規律:Ⅰ，－［S/T］－X－Φ*;Ⅱ，－Φ －X－Φ*;Ⅲ，－［D/E/K/R］－X－Φ*;Ⅳ －X－ψ －［D/E］* (X:任意氨基酸，Φ:疏水性氨基酸，ψ:芳香族氨基酸，*:終止密碼子)。……