替吉奧聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效對(duì)比觀(guān)察

梁 華 張海梅 賀文茜 張清山

非小細(xì)胞肺癌是目前世界主要癌癥死亡原因之一，雖然近年來(lái)肺癌靶向藥物的研究取得了突破性進(jìn)展，但在我國(guó)化療仍然占據(jù)了晚期非小細(xì)胞肺癌治療的重要地位。第三代肺癌化療藥物問(wèn)世以來(lái)，其療效固然肯定，但也不可避免的帶來(lái)了毒副作用大的問(wèn)題。尤其對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，機(jī)體功能多處于較差水平，盡可能選用低毒高效的化療藥物是值得研究的重點(diǎn)。替吉奧是一種由替加氟、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西鉀(OXO)按照1∶0.4∶1摩爾比組成的新型口服抗腫瘤藥物［1］。大量Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究已經(jīng)證實(shí)，單藥替吉奧對(duì)多種實(shí)體瘤具有明顯的抑制作用，如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌，包括肺癌［2］。由于其毒性反應(yīng)較低，使其可以以全量與其他藥物組成聯(lián)合方案。在日本，替吉奧是唯一被批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的口服化療藥。本文旨在研究替吉奧聯(lián)合順鉑治療我國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌，其有效性和安全性是否不劣于標(biāo)準(zhǔn)化療GP方案。

1.材料與方法

1.1 材料 共入組95例于2010年8月至2011年4月期間就診我院的初治ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者。其中男性61例，女性34例，年齡38～79歲，中位年齡56歲。所有患者符合以下臨床特征:均經(jīng)病理學(xué)確診，PS評(píng)分0～2，有明確的可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重的臟器功能損害，具體見(jiàn)表1。所有患者化療前均進(jìn)行基線(xiàn)測(cè)定，包括經(jīng)CT或MRI測(cè)得的初始病灶大小、血常規(guī)、肝腎功、血凝常規(guī)等，并于每?jī)芍芷诨熀髲?fù)測(cè)。

1.2 治療方法 44例患者接受A組:替吉奧(商品名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802)，根據(jù)體表面積調(diào)整劑量:40mg，BSA≤1.25m2;50mg，1.25m2＜ BSA≤1.5m2;60mg，BSA ＞1.5m2，口服 2 次/日，d1 ～14，聯(lián)合順鉑25mg/m2靜滴，每天1次，d1～3化療。51例接受B組:吉西他濱(商品名澤菲，江蘇豪森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104)1000mg/m2靜滴d1，d8，聯(lián)合順鉑25mg/m2靜滴每天1次，d1～3化療，每三周重復(fù)。最多接受6個(gè)周期化療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 化療近期療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.0分為:完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)，并計(jì)算客觀(guān)有效率(CR+PR)及疾病控制率(CR+PR+SD)。藥物不良反應(yīng)按照CTCAE3.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。中位隨訪(fǎng)期為15個(gè)月，進(jìn)一步計(jì)算無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)及一年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用卡方檢驗(yàn)比較兩組近期療效，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并根據(jù)Cox回歸模型比較兩組生存曲線(xiàn)。

表1 95例患者的一般臨床資料

2.結(jié)果

2.1 療效分析 所有患者共接受382周期化療，平均為4周期。其中A、B兩組客觀(guān)有效率(RR)分別為22.7%和25.5%(P=0.15)，疾病控制率(DCR)分別為72.7%和74.5%(P=0.32)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。所有患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為15個(gè)月，其中死亡39例，存活48例，失訪(fǎng)8例。A、B兩組一年生存率分別為53.5%和51.9%。中位PFS分別為5.3個(gè)月(95%CI，5.091～5.509)和4.8個(gè)月(95%CI，，4656 ～4.944)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank P=0.513)(圖1)。

表2 A、B兩組近期療效比較

圖1 A、B兩組PFS比較

2.2 安全性分析 B組化療后3～4級(jí)骨髓抑制發(fā)生率明顯高于A(yíng)組，以中性粒細(xì)胞和血小板下降最為顯著。A組口腔黏膜反應(yīng)及末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率高于B組。兩組不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)，沒(méi)有化療相關(guān)致死性事件。

A 組B 組P Total(%)白細(xì)胞減少 14.6 50.4 24.2 87.4 0.014* 0.001*粒細(xì)胞減少 24.3 52.2 62.4 88.6 0.001* 0.015*血小板減少 27.8 57.5 73.2 89.1 0.001* 0.008*貧血 15.6 74.7 17.4 82.3 0.462 0.191惡心嘔吐 3.3 36.5 2.8 40.7 0.581 0.074腹瀉 5.0 41.3 4.9 46.8 0.663 0.227口腔黏膜炎 5.2 65.7 3.1 38.7 0.048* 0.014*末梢神經(jīng)毒性 4.6 56.5 3.2 41.4 0.064 0.042*肝功能損害 2.1 34.2 3.3 38.7 0.374 0.439腎功能損害項(xiàng)目3～4級(jí)(%)Total(%)3～4級(jí)(%)Total(%)3～4級(jí)(%)2.3 22.4 2.7 28.1 0.628 0.552

3.討論

替吉奧膠囊是一種新型的口服氟尿嘧啶衍生物，它是由由替加氟、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)按照1:0.4:1摩爾比組成。替吉奧膠囊有三方面作用機(jī)制:替加氟作為5-Fu的前體藥物，是替吉奧膠囊的主要抗腫瘤成分，但由于替加氟代謝后所產(chǎn)生的氟尿嘧啶在體內(nèi)極不穩(wěn)定，容易被正常器官和腫瘤組織中的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解達(dá)85%以上而失活［3］。吉美嘧啶是一種強(qiáng)力的DPD可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，能有效減緩氟尿嘧啶的分解，在血漿中長(zhǎng)期保持高濃度的5-Fu水平從而提高抗腫瘤效力。奧替拉西口服吸收后可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(OPRT)，從而阻斷5-Fu磷酸化引起的胃腸道毒性，減輕了替加氟的胃腸道副作用。

與胃、腸、乳腺等器官相比，肺組織中DPD活性最高［4］。體外研究表明，5-Fu和卡培他濱對(duì)肺癌細(xì)胞株的抗腫瘤療效隨著DPD活性升高而降低，而替吉奧作為復(fù)方制劑，能有效抑制DPD活性，故其抗腫瘤療效與腫瘤內(nèi)DPD濃度無(wú)關(guān)。因而替吉奧膠囊被嘗試用于NSCLC的治療。

一項(xiàng)Ⅱ期研究證實(shí)，替吉奧單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌其有效率22%，中位生存時(shí)間10.2個(gè)月［5］。替吉奧聯(lián)合治療方案有效率達(dá)23% ～47%，中位生存期達(dá)11～18.8個(gè)月。日本學(xué)者對(duì)替吉奧聯(lián)合鉑類(lèi)治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究，將其與標(biāo)準(zhǔn)的含鉑兩藥方案進(jìn)行了對(duì)比。2010年ASCO會(huì)議上發(fā)表的LETS研究顯示，替吉奧聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC中位生存期為15.2個(gè)月對(duì)13.3個(gè)月，一年生存率為57.3%對(duì)55.5%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別［6］，其療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案。另有研究發(fā)現(xiàn)替吉奧與順鉑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌在各種組織細(xì)胞類(lèi)型中均有效，這與另一種胸苷酸合成酶(TS)抑制劑——培美曲塞不同，后者對(duì)鱗癌治療效果較差［7］。這些研究結(jié)論充分證實(shí)了替吉奧在非小細(xì)胞肺癌治療中的價(jià)值。2004年日本批準(zhǔn)替吉奧用于治療非小細(xì)胞肺癌。

本文在我國(guó)漢族晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療中同樣觀(guān)察到了替吉奧聯(lián)合順鉑的不俗療效，與標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案相比，療效確定，毒副作用較小，且口服給藥方便，患者依從性較好，也便于醫(yī)務(wù)人員根據(jù)化療反應(yīng)隨時(shí)調(diào)整用量，尤其對(duì)老年患者或體質(zhì)差的患者是一種較為安全的化療選擇。由于觀(guān)察時(shí)間不足，未能統(tǒng)計(jì)有效生存期數(shù)據(jù)，將于后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

1 Shirasaka T，Nakano K，Takechi T，etal.Antitumor activity of1 M tegafur-0.4 M5-chloro-2，4-dihydroxypyridine-1 M potassium oxonate(S-1)against human colon carcinoma orthotopically implanted into nude rats［J］．Cancer Res，1996，56:2602 －2606.

2 汪進(jìn)良，焦順昌.替吉奧用于非小細(xì)胞肺癌治療的研究及展望［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(36).

3 Hoff PM.The tegafur-based dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitory fluoropyrimidines，UFT/leucovorin(0RZEL)and S-l:a review of their clinical development and therapeutic potential［J］．Invest New Drugs，2000，18:331 －342.

4 Fukushima M，Morita M，Ikeda K，et al.Population study of expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in patientswith solid tumors［J］．Int JMol Med，2003，12:839 －844.

5 Kawahara M，F(xiàn)uruse K，Segawa Y，et al.Phase II study of S-1，a novel oral fluo-rouracil，in advanced non-small-cell lung cancer［J］．Br J Cancer，2001，85:939 － 943.

6 Isamu Okamoto，Hiroshige Yoshioka，Phase IIITrial Comparing Oral S-1 Plus Carboplatin With Paclitaxel Plus Carboplatin in Chemotherapy-Naive PatientsWith Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer:Results of a West Japan Oncology Group Study［J］．JCO VOLUME，20，2010.

7 Yamamoto N，Ichinose Y，Kubota K，Sakai H，Gemma A，Saijo N，et al.Jpn JLung Cancer(Haigan)，2008，48:432.