替吉奧單藥治療晚期非小細胞肺癌42例臨床觀察

賀文茜 張海梅 曲琳莉 王 歡

肺癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤［1］，其中80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，大部分患者確診時已是晚期或已有轉移，不能手術治療，系統化療的益處似乎已達到一個平臺，強化方案只能增加細胞毒性，對增強療效和改善患者生活質量沒有益處。因而，人們一直嘗試將副作用小、能改善患者生存質量的其他抗腫瘤藥物用于NSCLC的治療，替吉奧膠囊就是其中之一。我科選擇42例晚期非小細胞肺癌患者，應用單藥替吉奧治療，現報告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 晚期非小細胞肺癌患者42例，其中男性27例，女性15例，年齡23～78歲，中位年齡51歲，初治患者7例，復治患者35例，均經病理學檢查確診，并有可測量病灶，臨床分期為Ⅳ期，原發灶和轉移灶均經影像學檢查證實。臨床上屬于不能手術，或術后復發或轉移，多為年老體弱不能耐受聯合化療;或經多療程化療或放療復發的晚期非小細胞癌患者，既往化療結束大于1個月。病理類型為腺癌26例，鱗癌12例，腺鱗癌3例，大細胞癌1例。所有病例治療前KPS評分大于等于60分，白細胞計數＞3.5×109/L，血小板計數＞70×109，血紅蛋白＞80g/L，肝腎功及心電圖無明顯異常，預計生存期大于3個月以上。

1.2 治療方法 42例患者均采用單藥口服替吉奧(山東新時代藥業有限公司生產，商品名維康達)80mg/(m2·d)，分早晚兩次服用，服用前15分鐘口服甲氧氯普安10mg，如果無消化道反應則停用甲氧氯普安，連用28天，休息2周，6周為一周期，2周期后評價療效。每個周期前后檢查血、尿、大小便常規、心電圖、肝腎功能及相應彩超CT影像學檢查。

1.3 近期療效評價標準 按照1981年WHO統一評價標準，療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，CR+PR為有效率(RR)。臨床受益反應:由于治療使疾病緩解和或自覺癥狀得到改善，包括食欲好轉，疼痛減輕，體重增加及體力狀況改善。評估指標至少有一項得到連續大于4周的改善，而且其他的評估指標沒有持續惡化的情況下，才可判斷為臨床受益。主要包括:止痛藥物的使用量減少75%，疼痛程度降低大于50%，體力狀況指數增加大于20分。不良反應按WHO抗癌藥物毒性分級(0～Ⅳ度)標準［2，3］

2.結果

2.1 近期療效 42例患者均完成2～8周期單藥化療，PR 9例，SD15例，總有效率(CR+PR)為21.43%，初治患者的有效率為28.57%(2/7)，復治患者有效率為20.00%(7/35);初治患者療效高于復治患者。15例穩定患者中有12例患者自覺癥狀均好轉，KPS評分增加平均增加10分。臨床受益率為57.14%(24/42)。

2.2 毒副反應 42例患者共完成化療周期138個，平均治療周期數為3.3個，均可評價不良反應。主要毒副反應是厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、疲勞、皮膚色素沉著、貧血、白細胞減少等，有3例患者出現Ⅲ～Ⅳ度的惡心，發生率為7.14%，對癥止吐治療后緩解，1例出現Ⅲ度腹瀉，發生率為2.38%，無發現Ⅳ度患者;2例出現Ⅲ度白細胞下降，發生率4.76%，經G-CSF治療恢復;皮膚色素沉著及指甲改變發生率較高，發生率為83.33%(35/42)，但不影響生活質量。其余毒副反應均為輕度，均能耐受，見表1。

表1 替吉奧治療晚期非小細胞肺癌的不良反應

3.討論

對晚期NSCLC患者，由于其本身的生物學特性決定對化療的敏感性差，長期生存率低，許多聯合化療方案的應用，雖取得了一定得療效，但也因不良反應而使患者生存質量下降。對于經過手術及放、化療失敗的晚期NSCLC患者，不僅沒有有效的方法遏制病情的迅速進展，甚至無法緩解癥狀，此類患者生活質量差。近幾年晚期NSCLC治療的研究越來越多，在評價新的治療和制定治療措施時，生存期和生活質量應該較腫瘤有效率更為重要。在生存時間、生活質量與治療不良反應間尋找最佳平衡點是方案選擇的重要指導思想。

替吉奧膠囊，又稱為S-1、氟特嗪膠囊，最早在日本研發上市，1999年被批準用于晚期胃癌的治療，S-1在日本已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的首選用藥［4］。替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(Oxo)組成。其作用機制為:口服后FT在體內逐漸轉化成5-氟尿嘧啶(5-Fu)。CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-Fu分解代謝酶—DPD，從而提高來自FT的5-Fu濃度的升高，從而增強抗腫瘤療效。Oxo口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制5-Fu轉化為5－氟核苷酸，從而在不影響5-Fu抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道毒副反應。

一項S-1單藥用于進展期NSCLC二線治療的Ⅱ期臨床研究中，入選2005年8月至2007年7月收治的ⅢB～Ⅳ期的NSCLC患者50例，既往曾接受至少一個鉑類方案化療。S-1連用28天，休息14天為1個周期。在可評價患者中，PR 6例12.5%，疾病控制率39.6%，中位生存時間8.2個月，1年生存率29.6%，未見4級毒性反應，3級血液學毒性包括1例中性粒細胞減少和1例貧血，僅5例患者發生3級非血液學毒性，無治療相關性死亡發生［5］。

另外，2010年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會公布了一項比較卡鉑聯合S-1或紫杉醇一線治療晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究(LETS研究)，Yoshiok等［6］結果顯示經過改良優化的口服氟尿嘧啶類藥物S-1與卡鉑聯合療效不亞于卡鉑+紫杉醇方案，中位總生存率甚至有延長的趨勢，尤其對于對化療部敏感的肺鱗癌，S-1也顯示出優于紫杉醇的獲益。關鍵是耐受性良好，不良反應易于處理，口服給藥方便。隨著研究的更深入開展，S-1合并鉑類有望成為晚期NSCLC的一線化療新選擇。我科對42例晚期非小細胞肺癌患者，單藥替吉奧化療，均可評價療效，總有效率(CR+PR)21.43%，臨床受益率57.14%。主要不良反應為厭食、惡心、嘔吐、皮膚色素沉著、白細胞減少等。

綜合來看，S-1治療NSCLC的耐受性良好，其主要副反應僅為皮膚色素沉著及骨髓抑制和胃腸道毒性，且它們的嚴重程度及其發生率均相對較低。但是S-1用于NSCLC的治療仍處在探索階段，因此還需要更多的和更大樣本的臨床研究來證實。

1 趙先文，韓存芝，荊潔線，等.肺癌患者血清腫瘤標志物聯合檢測及臨床意義［J］．腫瘤研究與臨床，2005，17(3):170 －172．

2 孫燕.內科腫瘤學［M］．北京:人民衛生出版社，2001:432－433.

3 周際昌.實用腫瘤內科學［M］．第3版，北京:人民衛生出版社，1997:23.

4 Lchinose Y，Yoshimori IK，Sakai H，et al.S-1 plus ciplatin combination chemotherapy in patients with advanced non small cell lung cancer.A multi institutional phase Ⅱtrial［J］．Clin Cancer Res，2004，23(10):7860－7864.

5 Totani Y，Saito Y，HayashiM，etal.A phaseⅡ study of S-1monotherapy as second 1ine treatment for advanced non-small cell lung cancer［J］．Cancer Chemother PhallnacoI.2009，18:1201 －1205.

6 Yoshiok H，Okamoto I，Morita S，et al.Randomized phase Ⅲ study of carboplatin plus S-1 compared with carboplatin plus paclitaxel as firstline chemotherapy in advanced NSCLC［J］．Clin Oncol，2010，28(suppl):15S.