羥苯磺酸鈣聯合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病的療效觀察

丁洪成 程長明

糖尿病腎病(diaetic nephropathy，DN)是糖尿病的常見并發癥之一，在世界范圍內已成為糖尿病患者致殘致死和終末期腎病的重要原因。糖尿病引起腎損害的機制復雜，尚未完全闡明，因此缺乏針對DN有效的治療措施。在DN早期，腎臟病變尚處在可逆階段，給予積極的治療，可延緩甚至阻止其惡化。故加強對早期DN的認識及提高防治水平，對于提高患者的生存質量及降低醫療費用具有十分重要的意義。已有循證醫學證實血管緊張素受體阻斷劑(ARB)能明顯降低DN患者的尿蛋白量，有不依賴于血壓下降的腎臟保護作用。羥苯磺酸鈣(Calcium dobesilate)系2，5－二羥苯磺酸鈣一水合物，是一種微血管保護劑。使用羥苯磺酸鈣或依那普利治療DN的臨床研究已有報道，鑒于兩藥對DN具有協同互補的作用機制，本研究使用羥苯磺酸鈣和厄貝沙坦聯合治療DN，臨床觀察其療效是否比單獨用藥效果更好。

1.材料與方法

1.1 材料 DN患者87例，均為我院2009年1月至2011年12月門診或住院患者。按1999年WHO糖尿病診斷標準確診的糖尿病患者。糖尿病腎病診斷均符合美國糖尿病協會1997年制定標準，即早期DN的診斷標準為:①UAER 30～300mg/24小時;②腎小球濾過率(GRF)降低20%以上;③常規UAER檢測陰性。87例患者均無泌尿系統感染、心功能不全、腎小球腎炎及發熱等癥狀。

1.2 觀察方法 入選的早期DN患者均給予糖尿病基礎治療，包括:①糖尿病教育;②糖尿病飲食;③運動;④控制血糖，根據病情選用口服降糖藥或皮下注射胰島素，將血糖控制在 FPG≤7.0mmol/L，2hPG≤10.0mmol/L，HbAlc≤7.0%。

1.3 分組方法 入選病例共87例，隨機分為兩組:A組為厄貝沙坦組，43例，在基礎治療同時每日清晨口服厄貝沙坦0.15g(賽諾菲·安萬特公司，安博維，0.15g/片);B組為聯合治療組，44例，在基礎治療同時每日清晨口服厄貝沙坦0.15g，另予羥苯磺酸鈣膠囊500mg(上海朝暉藥業有限公司，羥苯磺酸鈣膠囊，500mg/粒)，1天3次。觀察時間為12周。在觀察期間，兩組患者均保持相對恒定的糖尿病飲食，降糖措施基本不變。

1.4 觀察指標 分別于治療前后檢測平均動脈壓MAP［MAP=舒張壓+1/3(收縮壓－舒張壓)］、空腹血FPG(葡萄糖氧化酶法)、糖化血紅蛋白HbAlc(高壓液相法)、血肌酐Scr(酶法)、24小時尿蛋白定量UAER(放射比濁法)。實驗室檢測項目，由一個固定的檢驗科醫師協助檢測。

表1 入院患者一般資料

1.5 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計數資料用(±s)表示，組內治療前、后數據的比較采用配對t檢驗;組間同期數據的比較采用完全隨機設計資料的方差分析，P＜0.05為有統計學意義。

2.結果

治療前兩組患者年齡、性別、病程比較無統計學差異(P＞0.05)，見表1。治療12周后，兩組患者UAER均有明顯下降(P＜0.01)，但聯合治療組(B組)UAER下降更顯著(P＜0.01)，且優于單獨使用厄貝沙坦組(P＜0.05)，見表2;兩組患者MAP、FPG、HbAlc、Scr水平在治療前后無明顯變化(P＞0.05);在觀察期間，所有病例均無明顯藥物相關副反應。

3.討論

糖尿病腎病是糖尿病常見而又嚴重的并發癥之一。目前已成為導致終末期腎功能衰竭而需透析治療的重要原因，到目前為止，尚無特效的方法預防和逆轉糖尿病腎病的發生和進展。糖尿病腎病的發生及發展是多因素綜合作用的結果，其可能的發病機制主要包括腎素－血管緊張素系統的異常激活，糖基化終末產物(AGEs)的積聚，多元醇通路的激活，氧化應激以及脂代謝異常。近年來的研究發現這種多途徑的異常最后通過腎臟血流動力學的改變，多種細胞因子以及炎癥機制發揮作用。

早期糖尿病腎病癥狀不多，僅表現尿微量白蛋白尿的排出，而尿微量白蛋白的出現常能反映腎臟結構與功能的輕度受損或早期受損，是早期糖尿病腎病的重要指標［1］。一旦發現早期糖尿病腎病，應積極進行有效的干預，完全可以延緩糖尿病腎病的進展，但如果不采取干預治療措施，大多數患者會發展成臨床糖尿病腎病。

動物試驗和臨床研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及(或)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)是目前主要的早期DN治療方案。ACEI或ARB能夠降低DN患者進入顯性腎病期的風險性。許多學者提倡，DN一旦確診，就應給予一定量的ACEI或ARB保護腎臟。有研究［2］，血管緊張素Ⅱ能夠影響局部血流動力學，使細胞生長因子分泌增加，細胞外基質成分堆積，是造成腎組織進行損害的最為重要的因素之一。糖尿病腎病早期病理特征是腎小球肥大和細胞外基質的增多［3］。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的一種，主要作用是阻斷血管緊張素受體介導的反應，能從受體水平阻斷內源和外源的血管緊張素Ⅱ所產生的各種藥理作用，除了良好的降壓作用外，還具有獨立于降壓作用之外的靶器官保護作用，通過降低腎小球毛細血管內壓，改善腎血流動力學狀態，減少系膜細胞增生及小管間質纖維化，從而減少尿蛋白的丟失，是延緩腎臟病進展的關鍵環節，延緩慢性腎功能衰竭患者進入終末期和降低終末期腎功能衰竭患者的病死率，從而發揮腎功能保護的作用。多中心RENAAL試驗也已明確證實了ARB類藥物在減少蛋白尿、延緩腎臟病變進展和不良終點事件方面的效果。厄貝沙坦作為ARB中的一種，在本觀察中顯示單獨使用的確可減少尿蛋白，但降低血尿素氮、肌酐卻不太顯著。而與羥苯磺酸鈣聯合應用于早期糖尿病腎病，具有一定協同作用，治療后尿白蛋白量明顯減少，優于對照組。

羥苯磺酸鈣，屬血管保護藥，具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低血液黏滯度、改善紅細胞脆性等作用，并能增加微血管壁抵抗力、降低血管通透性，是目前公認的較理想的直接用于預防和治療糖尿病視網膜病變(DR)的藥物。DR和DN同屬于DM微血管病變，有相同的病理生理基礎。早在1987年Vinazzer等［4］在研究該藥對糖尿病視網膜病變患者血液黏度的影響中發現，羥苯磺酸鈣還能降低蛋白尿而治療DN。我國翁建平等［5］對21例1型糖尿病患者用藥3個月后觀察，治療后尿白蛋白排泄率較對照組明顯下降，其作用機制是部分糾正血液流變學異常。研究還發現，羥苯磺酸鈣藥物具有減少血液中大分子血漿蛋白、PAI-1和內皮素水平等多種藥理作用，并且能夠顯著降低紅細胞相互的黏稠程度以及聚集性等多種生理特性，從而起到保護腎小球基底膜免受損害的作用，并且能在一定程度上改善腎臟的異常血流動力學情況［6］。另外，通過對人體內Ⅳ型膠原表達水平的抑制，羥苯磺酸鈣還可以明顯減少細胞外基質在腎臟的大量積聚現象，從而起到直接緩解腎臟受到損傷的嚴重情況，明顯改善腎臟的生理排泄功能［7］。近年來的文獻也證實，對于糖尿病腎病患者，使用該藥可以減少患者尿蛋白排泄［8］，并且在改善腎功能方面具有較好的療效［9］。

從研究結果分析，對于早期糖尿病腎病，羥苯磺酸鈣與厄貝沙坦二藥聯合使用可顯著降低尿白蛋白量，在保護腎臟、延緩糖尿病腎病進展上具有積極作用，值得在臨床應用。

表2 三組治療前后指標變化

1 李慶華，金鮮花.尿微量白蛋白檢測對糖尿病早期損傷的診斷價值［J］．中華臨床醫學研究雜志，2006，12(1):117 －118.

2 姚建，陳名道.糖尿病腎病及早期防治［J］．中華內分泌代謝雜志，2002，18(4):330 －331.

3 Leehey DJ，Singh AK，Alavi N，et al.Role of angiotensin Ⅱ in diabetic nephropathy［J］．Kidney Int Suppl，2000，77(1):93 －98.

4 Vinazzer H.Hachen H.Influence of calcium dobesilate(Doxium)on blood viscosity and coagulation parameters in diabetic retinopathy［J］．Vasa，1987，16(4):190 －192.

5 翁建平，李延兵，余斌杰，等.2，5－二羥基苯磺酸鈣對糖尿病腎病治療作用的臨床研究［J］．中華腎臟病雜志，1995，11(4):218－220.

6 Tejerina T，Ruiz E.Calcium dobesilate:Pharmacology and future approaches［J］．Gen Pharmacy，1998，31(3):357 － 360.

7 董靜，梁翠格，張曉倩，等.苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病的療效觀察［J］．山東大學學報(醫學版)，2006，46(1):80 －83.

8 陸君，姜玲，謝璐，等.羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病40例［J］．醫藥導報，2010，29(11):1440 －1442.

9 陳連華，王桂花，張麗琴，等.羥苯磺酸鈣聯合厄貝沙坦治療慢性腎臟病的臨床分析［J］．臨床腎臟病雜志，2010，10(4):173－175.