不同劑量阿托伐他汀對不穩(wěn)定心絞痛患者血脂及血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白的影響

周 波，付 菱，李 鈺

(湖北省中山醫(yī)院藥學(xué)部1、心內(nèi)科2、內(nèi)分泌科3，湖北 武漢 430033)

急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)的病理基礎(chǔ)為易損斑塊破裂或糜爛、血小板聚集、血栓形成繼發(fā)完全或不完全冠脈閉塞。炎癥可刺激冠狀動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定而繼發(fā)急性冠脈綜合征[1-3]。研究表明，絕大多數(shù)急性冠脈綜合征患者血清炎癥標(biāo)志物水平有所升高[4-5]。慢性炎癥在急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生則表明炎癥反應(yīng)在加劇[6-7]。實驗研究表明，不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊中有大量炎性細(xì)胞的浸潤，還釋放多種細(xì)胞因子參與其炎癥反應(yīng)。C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A作為急性時相蛋白，可以反映不穩(wěn)定斑塊和血栓的存在，并能夠提示發(fā)生心血管事件的概率將增高[8]。阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓形成等非降脂作用。本研究通過對不穩(wěn)定心絞痛患者C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A水平的觀察及不同劑量阿托伐他汀的干預(yù)，探討他汀類藥物對不穩(wěn)定心絞痛患者抗炎作用及其與藥物劑量的關(guān)系，從而為不穩(wěn)定心絞痛的他汀類藥物治療提供更多依據(jù)，為不穩(wěn)定心絞痛的一級預(yù)防提供量化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取我院2009年5月至2010年10月在心內(nèi)科住院的不穩(wěn)定心絞痛患者78例，男53例，女26例，年齡平均(59.3±12.7)歲。入院時經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查并完成心電圖、實驗室檢查、心臟彩超、冠狀動脈造影等。另外選取我院體檢的健康者13名，男性8名，女性5名，年齡平均(60.3±8.9)歲。將入選的78例患者隨機分為阿托伐他汀20 mg組(40例)和40 mg組(38例)。入選兩組患者年齡、性別、吸煙、血壓、心率等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者的診斷均根據(jù)中華心血管分會制定的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》標(biāo)準(zhǔn)：(1)典型的心絞痛發(fā)作，壓榨性胸骨后疼痛，非勞力型心絞痛；(2)病情突然加重，表現(xiàn)為胸痛發(fā)作次數(shù)增加，持續(xù)時間延長，誘發(fā)心絞痛的活動閾值減低，按勞力性心絞痛分級(CCSCⅠ～Ⅳ)加重1級以上并至少達(dá)到Ⅲ級，硝酸甘油緩解癥狀的作用減弱，病程在兩個月之內(nèi)；(3)心絞痛發(fā)生在安靜時候，硝酸甘油療效較差；(4)心絞痛發(fā)作時ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)≥1 mm，胸導(dǎo)聯(lián)≥2 mm，或者壓低≥1 mm；(5)檢測心肌梗死標(biāo)志物正常。進(jìn)行實驗前均停服降脂藥物兩周。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重度心肺功能不全、心臟瓣膜病、重度休克者、重度心律失常；嚴(yán)重感染疾病者；心臟外科手術(shù)史、冠狀動脈介入手術(shù)史、心肌梗死史；肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；甲亢、胃及食管反流所致胸痛者；自身免疫性疾病；合并高血壓超過180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；對本藥物過敏者。

1.4 治療方法 阿托伐他汀20 mg組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(商品名為阿樂，國藥準(zhǔn)字H19990258，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)，每天1次。觀察14 d。阿托伐他汀40 mg組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(商品名為阿樂，國藥準(zhǔn)字H19990258，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)，每天1次，觀察14 d。兩組在治療期間未使用其他降脂、抗炎及抗氧化藥物。根據(jù)患者病情變化行心電圖及心臟超聲檢查，測定各組患者肝腎功能、血糖、血常規(guī)等。

1.5 血脂及C反應(yīng)蛋白的檢測 兩組患者分別于治療前及不同劑量阿托伐他汀藥物治療14 d后采集晨起空腹肘靜脈血5 ml，健康體檢者組采集清晨空腹靜脈血5 ml，用美國貝克曼庫爾特LX-20全自動生物化學(xué)分析儀檢測血脂及C反應(yīng)蛋白值。

1.6 血清淀粉樣蛋白A的檢測 兩組患者分別于治療前及不同劑量阿托伐他汀藥物治療14 d后采集晨起空腹肘靜脈血5 ml，健康體檢者組采集清晨空腹靜脈血5 ml，待血液標(biāo)本靜置凝結(jié)后3 000 rpm/min離心10 min后取血清。根據(jù)人類血清淀粉樣蛋白A試劑盒(購自武漢博士德公司)說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測每個血清標(biāo)本的血清淀粉樣蛋白A含量。

1.7 冠狀動脈造影評估 術(shù)前常規(guī)消毒鋪巾，患者平臥于手術(shù)臺。局麻后采取股動脈穿刺，插入導(dǎo)絲，注入肝素。在導(dǎo)絲指引下先將6F或7F的左冠狀動脈造影導(dǎo)管經(jīng)動脈鞘管逆行緩慢送至主動脈弓，撤出導(dǎo)絲。透視下推送導(dǎo)管進(jìn)入4 ml顯影劑進(jìn)行顯影。冠狀動脈狹窄≥50%為有意義的病變。記錄每個患者的冠脈病變支數(shù)，包括左前降支、回旋支、右冠狀動脈。左主干病變患者算作兩支病變。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 13.0軟件處理,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，配對資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同劑量阿托伐他汀治療后血脂水平變化 兩組患者均按照制定的試驗計劃，按時服藥并完成實驗。阿托伐他汀治療14 d之后，40 mg組血總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較治療前顯著下降(P＜0.05)，并且40 mg組降低TC和LDL-C的作用強于20 mg組(P＜0.05)。20 mg組和40 mg組治療后血脂指標(biāo)與健康對照組血脂指標(biāo)差值相比，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而TC和LDL-C的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 不同劑量阿托伐他汀治療后血脂水平變化(mmol/L，±s)

表1 不同劑量阿托伐他汀治療后血脂水平變化(mmol/L，±s)

組別 例數(shù) 血脂TC TG LDL-C HDL-C 20 mg組治療前治療后40 mg組治療前治療后健康對照組40 5.21±0.32 5.08±0.45 1.71±0.14 1.67±0.16 3.21±0.28 3.19±0.24 1.21±0.16 1.23±0.34 38 13 5.27±0.38 4.71±0.42 4.73±0.32 1.72±0.12 1.67±0.22 1.63±0.12 3.21±0.23 2.86±0.26 2.86±0.25 1.23±0.19 1.22±0.15 1.34±0.18

2.2 不同劑量阿托伐他汀治療后血清淀粉樣蛋白A和C反應(yīng)蛋白水平變化 兩個治療組患者用藥后14 d血清淀粉樣蛋白A均較治療前有所下降，40 mg組的下降幅度較大，兩組下降幅度值比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。20 mg組和40 mg組在治療14 d時的血清淀粉樣蛋白A的水平與健康對照組的差值相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)過14 d的治療，兩組C反應(yīng)蛋白均有所下降，40 mg組的下降幅度較大，兩組下降幅度值比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。40 mg組的治療效果優(yōu)于20 mg組，見表2。

表2 不同劑量阿托伐他汀治療后血清淀粉樣蛋白A和C-反應(yīng)蛋白水平變化（±s）

表2 不同劑量阿托伐他汀治療后血清淀粉樣蛋白A和C-反應(yīng)蛋白水平變化（±s）

組別 例數(shù) 血清淀粉樣蛋白A(ng/ml)C反應(yīng)蛋白(mg/L)20 mg組治療前治療后40 mg組治療前治療后健康對照組40 3058±264 2598±286 7.08±0.36 4.95±0.48 38 13 3104±354 1752±262 954±48 7.06±0.52 3.87±0.33 1.9±0.28

2.3 治療前血清淀粉樣蛋白A和C反應(yīng)蛋白水平與血脂的相關(guān)性 單因素相關(guān)分析顯示治療前血清粉樣蛋白A和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之間無線性相關(guān)性(r=0.168，P=0.451；r=-0.121，P=0.185；r=0.239，P=0.255；r=0.192，P=0.260)。單因素相關(guān)分析顯示治療前C反應(yīng)蛋白和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之間不存在線性相關(guān)性(r=0.137，P=0.352；r=-0.092，P=0.155；r=0.268，P=0.109；r=0.225，P=0.092)。

2.4 血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白和不同冠脈病變支數(shù)的關(guān)系 不穩(wěn)定心絞痛患者血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白和不同冠脈病變主要動脈狹窄支數(shù)組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白水平與冠脈支數(shù)的關(guān)系（±s）

表3 血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白水平與冠脈支數(shù)的關(guān)系（±s）

狹窄支數(shù) 例數(shù) 血清淀粉樣蛋白A(ng/ml)C反應(yīng)蛋白(mg/L)健康對照組一支病變兩支病變?nèi)Р∽?3 24 35 19 954±48 3123±297 3085±243 3112±228 1.9±0.28 7.12±0.31 7.03±0.32 7.08±0.43

2.5 副作用 兩組患者均按照制定的試驗計劃，按時服藥并完成實驗。阿托伐他汀40 mg組中有1例出現(xiàn)便秘，有1例出現(xiàn)腹脹、食欲不振等消化道癥狀。繼續(xù)服藥后癥狀消失。其他患者未出現(xiàn)彌漫性肌痛、肌肉觸痛或無力、全身不適或發(fā)熱等癥狀，未見明顯的肝腎損害。

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛是急性冠脈綜合征的一種表現(xiàn)，其基本病理生理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣斑塊破裂、血小板的激活與聚集，進(jìn)而促進(jìn)冠狀動脈微血栓的形成，導(dǎo)致冠狀動脈逐漸狹窄、心肌缺血缺氧逐漸加重。動脈斑塊的穩(wěn)定性直接影響著病變危險程度，血管內(nèi)皮的調(diào)節(jié)功能、抑制血小板聚集、抑制炎癥、改善血漿纖溶活性等功能以及C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A的水平也是斑塊穩(wěn)定的重要影響因素[9]。不穩(wěn)定型心絞痛患者的動脈內(nèi)皮細(xì)胞受到嚴(yán)重的損傷。阿托伐他汀是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA）還原酶抑制劑，減少LDL-C合成，上調(diào)肝臟LDL受體基因表達(dá)，降低循環(huán)中LDL-C。阿托伐他汀除調(diào)脂外，還可以通過抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能等而起到穩(wěn)定斑塊、減少急性冠脈綜合征的發(fā)生[10]。

目前研究認(rèn)為C反應(yīng)蛋白是動脈粥樣硬化重要的炎癥標(biāo)志物，它在正常人體中微量存在，可以反映全身炎癥反應(yīng)程度的敏感指標(biāo)[11]。近年來的研究表明，C反應(yīng)蛋白本身還可以作為炎癥因子參與到動脈粥樣斑塊的形成中[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白可以預(yù)測遠(yuǎn)期心肌梗死并推測升高抗炎藥的劑量，可能對預(yù)防心血管事件有益，血清C反應(yīng)蛋白濃度在判斷心絞痛和心肌梗死患者病情的穩(wěn)定性及嚴(yán)重程度上具有重要的臨床價值[15]。本研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定心絞痛患者血清C反應(yīng)蛋白較健康對照組明顯升高，這也提示血清高C反應(yīng)蛋白水平與炎癥的程度存在關(guān)系。經(jīng)過14 d的阿托伐他汀治療，兩組C反應(yīng)蛋白均有所下降，40 mg組的下降幅度較大，兩組下降幅度值相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。40 mg組的治療效果優(yōu)于20 mg組。將治療前患者C反應(yīng)蛋白和血脂各項指標(biāo)做單因素線性回歸分析顯示，治療前C反應(yīng)蛋白和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之間不存在線性相關(guān)性。不穩(wěn)定心絞痛患者C反應(yīng)蛋白和不同冠脈病變主要動脈狹窄支數(shù)組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

血清淀粉樣蛋白A是一種小分子載脂蛋白，主要來源于肝臟，在肝外細(xì)胞中也有表達(dá)。血清淀粉樣蛋白A作為一種炎癥標(biāo)志物，在正常條件下值為0～0.78 mg/ml，但它在炎癥發(fā)生時可以增高1 000倍以上。Johnson等[14]做的婦女缺血癥狀評估研究顯示，血清淀粉樣蛋白A類似高敏C反應(yīng)蛋白與心血管事件存在獨立、強烈的關(guān)聯(lián)。血清淀粉樣蛋白A可作為冠心病的獨立危險因素，對預(yù)測3年心血管事件發(fā)生率敏感度高。本研究中不穩(wěn)定心絞痛患者血清淀粉樣蛋白A濃度明顯升高表明在不穩(wěn)定心絞痛患者體內(nèi)存在有一定程度的炎癥狀態(tài)。在不穩(wěn)定心絞痛患者中血清淀粉樣蛋白A水平與冠狀動脈病變支數(shù)無相關(guān)性，提示血清淀粉樣蛋白A水平反映冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定性或炎癥狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，20 mg常規(guī)阿托伐他汀短期治療后，血脂各項指標(biāo)改善無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。而治療后血清淀粉樣蛋白A水平明顯下降(P＜0.05)。40mg大劑量組治療后血脂相關(guān)指標(biāo)和血清淀粉樣蛋白A均明顯降低(P＜0.05)。不穩(wěn)定心絞痛患者應(yīng)用較大劑量阿托伐他汀比常規(guī)治療劑量能夠顯著降低血清淀粉樣蛋白A、LDL-C、TC的水平，這表明大劑量的阿托伐他汀具有顯著的降脂和抑制炎癥的作用，這可使得較大劑量阿托伐他汀之后對不穩(wěn)定心絞痛患者預(yù)后有積極作用。

他汀類藥物抑制炎癥等血管保護(hù)作用得到了許多臨床試驗的支持[16-17]。本研究中兩組患者對阿托伐他汀治療無特殊不良反應(yīng)，兩種劑量治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不適。40 mg較大劑量短期治療，患者耐受較好，安全。因此，我們推薦不穩(wěn)定心絞痛患者在早期應(yīng)當(dāng)使用較大劑量的阿托伐他汀進(jìn)行降脂和抗炎治療。

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