3種胰島素強化降糖方案治療2型糖尿病的療效觀察

宗曉春，董陸玲，高春斌

（河北省張家口市第一醫院內分泌科，河北張家口075000）

3種胰島素強化降糖方案治療2型糖尿病的療效觀察

宗曉春，董陸玲，高春斌

（河北省張家口市第一醫院內分泌科，河北張家口075000）

目的觀察難治性2型糖尿病患者分別應用地特胰島素、甘精胰島素、中效胰島素聯合門冬胰島素強化降糖治療的療效和低血糖發生率。方法選取難治性2型糖尿病患者90例，分別給予地特胰島素、甘精胰島素、中效胰島素聯合門冬胰島素降糖治療，比較胰島素用量，血糖控制情況，體質量變化，低血糖發生情況等。結果3組降糖效果間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；地特胰島素組體質量增加明顯低于甘精胰島素組和中效胰島素組（P＜0.05）；中效胰島素組低血糖發生率較前2組明顯升高，地特胰島素組和甘精胰島素組低血糖發生率相近。結論難治性2型糖尿病患者應用胰島素強化降糖治療，地特胰島素在安全性及體質量增加方面更有優勢。

糖尿病，2型；胰島素；治療結果

對于病程長、胰島β細胞功能差的難治性2型糖尿病患者，應用胰島素4次強化降糖治療是一種行之有效的方案。但目前胰島素種類較多，強化治療方式多樣，如何選擇一種安全、有效、不良反應小的方案，人們一直在探索、研究。本研究旨在探討3種胰島素強化治療方案，即地特胰島素、甘精胰島素與中效胰島素［1］聯合門冬胰島素在控制血糖方面的有效性、低血糖發生率及對體質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2010年8月—2012年2月在河北省張家口市第一醫院內分泌科門診或住院治療的難治性2型糖尿病患者90例，男性53例，女性37例；年齡40～76歲，平均（56.0±7.2）歲，平均病程（9.6±3.7）年。

1.1.1 入選標準：90例難治性2型糖尿病患者指采用2種以上足量口服降糖藥或胰島素替代治療，日用量0.8U/kg體質量，血糖不能良好控制患者，所選患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）8%～14%。

1.1.2 排除標準：所有受試者排除急慢性炎癥、腫瘤、甲狀腺功能亢進或減退、肝腎功能不全、心腦血管事件、近期（6個月內）發生酮癥酸中毒或高滲性昏迷等情況、妊娠糖尿病，HbA1c≥14%。

1.2 研究方法：所選難治性糖尿病患者均停用原有口服降糖藥及胰島素治療，均給予飲食及運動治療。隨機分為3組，睡前皮下注射地特胰島素組（Det組，諾和諾德公司）、甘精胰島素組（Gla組，賽諾菲安萬特公司）和中效胰島素組（NPH組，諾和諾德公司），每組30例。同時3餐前均用門冬胰島素（諾和諾德公司）聯合強化降糖治療。根據原來口服藥及胰島素用量決定治療起始劑量，每3d調整1次劑量，直至空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）6.0～9.0 mmol/L，餐后2h血糖（2-hour postprandial plasmaglucose，2hPG）7.0～12.0 mmol/L，療程3個月。記錄胰島素的用量和低血糖（血糖≤3.9mmol/L）的發生情況。記錄血糖控制情況（HbA1c、FPG、2hPG）、體質量的變化。

1.3 觀察指標：記錄所有受試者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、糖尿病病程、根據身高、體質量計算體質量指數（body mass index，BMI）等。受試者過夜禁食8～12h后次晨抽空腹靜脈血查FPG、HbA1c、空腹C肽（fasting C-peptide，FCP）、標準饅頭餐后1、2、3h C肽（C-P60、C-P120、C-P180），計算C肽曲線下面積（AUCc-p）=0.5×（FC-P+C-P180）+C-P60+C-P120［2］。2hPG，治療3個月后重復檢查上述指標。生化檢測指標均用美國BECKMAN公司的DXC800全自動生化儀，HbA1c用美國Bio-Rad公司的D-10儀器，FIB用美國BECKMAN公司的ACL9000型血凝分析儀。C肽用SIEMENS ADVIA Centaur XP化學發光儀，指血糖測定用德國羅氏卓越血糖儀。

1.4 統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件進行數據處理，計量資料以±s表示，組間比較分別采用方差分析和q檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后療效比較：治療3個月后3組患者HbA1c、FPG、2hPG、FL-P、AUCC-P均較治療前改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。但3組降糖效果、胰島素功能改善間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。Det組體質量增加明顯低于Gla組和NPH組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者胰島素治療前后效果比較Table 1 Comparison of glucose metabolism-correlated parameters among three groups before and after treatment（n=30，±s）

表1 3組患者胰島素治療前后效果比較Table 1 Comparison of glucose metabolism-correlated parameters among three groups before and after treatment（n=30，±s）

*P＜0.05 vs Insulin glargine group and NPH group #P＜0.05 vs Pre-Tx by q testHbA1C：Glycosylated hemoglobin；FPG：fasting plasma glucose；2hPG：2h postprandial blood glucose；FC-P：fasting C-peptide；2hCP：2h postprandial C-peptide；AUCc-p：C-peptide area under curve；BMI：body mass index；Det：insulin detemir；Gla：insulin glargine；NPH：neutral protamine hagedorn insulin

GroupsHbA1c（c/mmol·L-1）FPG（c/mmol·L-1）2hPG（c/mmol·L-1）FC-P（ρ/μg·mL-1）2hCP（ρ/μg·mL-1）AUCc-p（ρ/μg·mL-1）BMI［m·A/ kg·（m2）-1］Det Group Pre-treatment11.1±1.811.7±2.715.6±0.81.50±0.422.86±0.329.1±2.925.4±2.7 Post-treatment7.1±0.5#7.2±0.4#8.6±1.3#2.11±0.57#5.32±0.42#16.0±4.2#24.9±2.4*Gla Group Pre-treatment10.8±1.912.0±2.616.3±1.01.61±0.382.90±0.409.3±3.125.7±3.0 Post-treatment7.3±0.7#7.5±0.6#8.9±1.5#2.10±0.59#5.23±0.51#15.1±3.9#26.8±3.2 NPH Group Pre-treatment10.9±1.711.8±2.816.1±1.11.55±0.562.87±0.389.0±2.825.5±2.9 Post-treatment7.5±1.0#7.9±1.0#9.3±1.6#2.13±0.62#5.27±0.49#14.3±4.3#27.6±3.0

2.2 血糖達標時間、低血糖發生率、達標時胰島素總量比較：3組達標時間在7～14d，差異無明顯統計學意義，3組達標時胰島素總量差異無統計學意義。NPH組低血糖發生率較Det組和Gla組高（P＜0.05），Det組和Gla組低血糖發生率相近。見表2。

表2 3組達標時間、低血糖發生率及胰島素用量比較Table 2 Comparison of effectivity parameters between the three groups（n=30，±s）

表2 3組達標時間、低血糖發生率及胰島素用量比較Table 2 Comparison of effectivity parameters between the three groups（n=30，±s）

*P＜0.05 vs NPH group by χ2testDet：insulin detemir；Gla：insulin glargine；NPH：neutral protamine hagedorn insulin

GroupsGlucose-targeted time（t/d）Incidence of hypoglycemia（n，%）Glucose-targeted insulin dose（U/d）Det10.2±2.51（3.3）*45.3±6.2 44.6±5.1 Gla10.6±2.62（6.7）*45.0±5.8 NPH11.1±3.08（26.7）

3 討 論

眾多的大型臨床研究證實優化的胰島素治療不僅可以使血糖達標，同時能使糖尿病并發癥明顯下降［3］。從胰島素被發現至今，胰島素的發展從早期的動物胰島素到人胰島素，直到現在的胰島素類似物，拯救了無數糖尿病患者的生命。尤其是胰島素類似物的發現和使用，堪稱胰島素治療的革命。胰島素類似物解決了人胰島素制劑不能很好地模擬生理性胰島素分泌模式問題，且具有更佳作用時間和作用效果，在國內外目前已廣泛應用于臨床治療，取得了較好的療效及社會效益。而2005年美國食品藥物管理局批準上市的地特胰島素，是繼甘精胰島素后的又一種新型長效胰島素類似物。它在結構上除去了人胰島素分子β鏈第30位蘇氨酸，通過酰化反應，在β鏈第29位的賴氨酸上結合1個14碳脂肪酸，這種結構增加了分子間的自我聚合作用，使降糖作用平穩而持久，可維持24h左右［4］。與人胰島素相比，地特胰島素可增加腦直流電位反應，影響攝食中樞，并減少食物攝取，從而減少體質量的增加［5］。地特胰島素這種顯著減少糖尿病患者體質量增加的特點，可能會為超質量或肥胖的糖尿病患者帶來福音。與中效胰島素相比，地特胰島素在血糖控制方面療效相近，但達標時間短［6］，低血糖發生率特別是夜間低血糖發生率［7-8］和體質量增加的幾率較低。與甘精胰島素相比，地特胰島素在血糖控制方面作用相近［9］，但在體質量增加方面優勢明顯［10］。這一點在本研究中得到證實，與相關研究結果相似［11］。此外，地特胰島素在不增加促有絲分裂能力方面優點突出，安全性更高，更適用于1型糖尿病及2型糖尿病患者的基礎血糖控制。本研究結果顯示，治療前后3組胰島β細胞功能均有改善，FC-P、2hCP、AUCc-P較治療前均明顯改善，差異有統計學意義。考慮到入選患者病程較長，自身胰島素功能較差，但經3個月的強化治療后，自身胰島功能得到了改善，再一次證實了強化降糖治療的益處［2］。

本研究結果證實了胰島素類似物超短效及長效胰島素聯合強化治療的有效性及安全性，同時又一次證實了地特胰島素在控制體質量、低血糖方面的優勢，從而為臨床糖尿病治療提供了參考。

［1］GORDON J，POCKETT RD，TETLOW AP，et al.A comparison of intermediate and long-acting insulins in people with type 2 diabetes starting insulin：an observational database study［J］.Int J Clin Pract，2010，64（12）：1609-1618.

［2］劉文星，王曉軍，許麗梅，等.胰島素強化治療及其療程對初診2型糖尿病長期緩解的影響［J］.中國糖尿病雜志，2009，17（4）：264-266.

［3］VIGNERI R，SQUATRITO S，SCIACCA L.Insulin and its analogs：actions via insulin and IGF receptors［J］.Acta Diabetol，2010，47（4）：271-278.

［4］POLLOCK RF，ERNY-ALBRECHT KM，KALSEKAR A，et al. Long-acting insulin analogs：a review of“real-world”effectiveness in patients with type 2 diabetes［J］.Curr Diabetes Rev，2011，7（1）：61-74.

［5］母義明.地特胰島素在糖尿病治療中的應用與體重控制［J］.中國糖尿病雜志，2012，20（5）：397-399.

［6］梁澤容，廖勤，屈春梅.兩種胰島素強化方案治療2型糖尿病的有效性及安全性比較［J］.實用醫院臨床雜志，2011，8（1）：58-60.

［7］RETNAKARAN R，QI Y，OPSTEEN C，et al.Initial short-term intensive insulintherapyasastrategyforevaluatingthe preservation ofbeta-cellfunctionwithoralantidiabetic medications：a pilot study with sitagliptin［J］.Diabetes Obes Metab，2010，12（10）：909-915.

［8］KATO T，TOKUBUCHII，MURAISHIK，etal.Distinct pharmacodynamics of insulinglargine andinsulindetemir：crossover comparison in type 1 and type 2 diabetic patients on basal-bolus regimen［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，90（3）：e64-66.

［9］黃勤.一天一次地特胰島素的使用可以有效控制血糖［J］.藥品評價，2010，7（9）：22-23.

［10］甄月巧，馬運芝.地特胰島素或甘精胰島素聯合門冬胰島素治療2型糖尿病療效和安全性的觀察［J］.中國糖尿病雜志，2012，20（6）：435-437.

［11］周智廣.地特胰島素——一種個體變異性更低的基礎胰島素［J］.中國糖尿病雜志，2010，18（7）：558-560.

（本文編輯：趙麗潔）

OBSERVATION OF CURATIVE EFFECT OF THREE KINDS OF INTENSIVE BLOOD-GLUCOSE CONTROL METHODS ON TYPE 2 DIABETES MELLITUS

ZONG Xiaochun，DONG Luling，GAO Chunbin
（Department of Endocrinology，the First Hospital of Zhangjiakou City，Hebei Province，Zhangjiakou 075000，China）

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of three methods of insulin detemir，and insulin glargine and novolin N combined with insulin aspart for the refractory patients with type 2 diabetes.MethodsNinety type 2 diabetic patients were randomly divided into three groups，group A（n=30，with insulin detemir combined with insulin aspart），group B（n=30，with insulin glargine combined with insulin aspart）and group C（n=30，with novolin N combined with insulin aspart）. Efficacy parameters before and after treatment including fasting plasma glucose（FPG）and 2-hour postprandial plasma glucose（2hPG），hypoglycemia，time of glycemic control and dosage of insulin were measured and noted.ResultsAfter treatment，all FPG，2hPG and glycosylated hemoglobin（HbA1c）were significantly lower than those before treatment（P＜0.05）.But there were no significant differences among the three groups in those indexes（P＞0.05）.The incidence of hypoglycemia was less in group A than that of group C（P＜0.05）.The weight gain was less in group A than that of group B and group C（P＜0.05）.ConclusionCompared with insulin glargine group and novolin N group，insulin detemir group has similar efficacy but lower in the risk of hypoglycemia，less in the weight gain.

mellitus，type 2；insulin；treatment outcome

R587.1

A

1007-3205（2012）12-1372-03

2012-07-24；

2012-09-19

宗曉春（1974-），女，河北張家口人，河北省張家口市第一醫院副主任醫師，醫學碩士，從事內分泌疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.12.004