抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展☆

郭雨欣邢國(guó)剛

抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展☆

郭雨欣*邢國(guó)剛*

抑郁癥 單胺 基因－環(huán)境相互作用 神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)可塑性

抑郁癥是一種常見的心境障礙，其核心癥狀為情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退，還可能出現(xiàn)睡眠障礙、反復(fù)自殺念頭等。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球約有1.21億抑郁癥患者，每年有850，000人的死亡與抑郁相關(guān)。抑郁癥的遺傳率約為30%～40%，其中可能涉及到了多個(gè)遺傳因素。同時(shí)，多種非遺傳因素（應(yīng)激、神經(jīng)發(fā)育異常等）增大了抑郁癥發(fā)病的復(fù)雜性。至今抑郁癥發(fā)病機(jī)制仍未明確，不過(guò)近年來(lái)的研究推動(dòng)了多種抑郁癥發(fā)病假說(shuō)的產(chǎn)生，本文將對(duì)此作一簡(jiǎn)要綜述。

1 單胺假說(shuō)

近60年前，異煙酰異丙肼（原本用于治療結(jié)核的藥物）和丙咪嗪（處于實(shí)驗(yàn)階段的抗組胺藥）均被發(fā)現(xiàn)具有振奮情緒、緩解抑郁的作用；隨后，這兩種藥物被證明能夠提高5－羥色胺（serotonin，5-HT）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）在細(xì)胞外液中的濃度，作用機(jī)制是抑制其分解代謝酶的活性或阻斷遞質(zhì)再攝取。于是有人提出抑郁癥可能是由于相關(guān)腦區(qū)中單胺類遞質(zhì)缺乏所致－這就是經(jīng)典的單胺假說(shuō)［1］。

單胺假說(shuō)在近50多年來(lái)一直是抑郁癥發(fā)病及治療研究的核心內(nèi)容。然而，這種僅因物質(zhì)濃度變化就能導(dǎo)致復(fù)雜心境障礙的理論，受到了廣泛的質(zhì)疑。首先，腦內(nèi)單胺水平的降低并不會(huì)引發(fā)抑郁癥。其次，傳統(tǒng)的抗抑郁藥只對(duì)約60%～70%的患者有效，而根據(jù)單胺假說(shuō)研發(fā)出的藥物－選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）并沒能在療效上有所提高。此外，盡管在使用抗抑郁藥后，很快就會(huì)對(duì)單胺代謝產(chǎn)生影響，但療效一般要在6～8周后才能顯現(xiàn)出來(lái)。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用抗抑郁藥可以導(dǎo)致單胺受體及其偶聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程發(fā)生適應(yīng)性的改變［2］。于是，人們開始關(guān)注抗抑郁藥作用于單胺系統(tǒng)后的下游改變 （如基因表達(dá)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化等）。

2 基因－環(huán)境相互作用

Caspi等人［3］在對(duì) 847個(gè)新西蘭人的追蹤研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域 （5-HT transporter genelinked polymorphic region，5-HTTLPR）短等位基因的人，在慢性應(yīng)激狀態(tài)下更易患抑郁癥。這一結(jié)果提示5-HTTLPR的基因型并不能直接引發(fā)抑郁癥，而是通過(guò)改變?nèi)藗儗?duì)應(yīng)激事件的反應(yīng)，影響了抑郁癥的易感性。但是，在一篇匯集了14個(gè)研究（14250人）的薈萃分析中顯示，大多數(shù)結(jié)果并不支持Capsi等人的發(fā)現(xiàn)［4］。這些結(jié)果或許說(shuō)明，將單一候選基因與抑郁癥聯(lián)系起來(lái)的想法尚有許多潛在的問(wèn)題。

盡管如此，Caspi等人的研究還是為基因－環(huán)境相互作用的假說(shuō)奠定了基礎(chǔ)，使人們更加關(guān)注應(yīng)激在基因水平上產(chǎn)生的影響。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)可以導(dǎo)致多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人們對(duì)BDNF在抑郁癥中的作用有了較全面的認(rèn)識(shí)。盡管BDNF為抗抑郁藥的行為效應(yīng)所必須［5］，BDNF的缺乏并不足以引起抑郁［6］。同時(shí)，BDNF在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)起著相反的作用－高表達(dá)導(dǎo)致抑郁，低表達(dá)起保護(hù)作用［7］。這說(shuō)明BDNF在應(yīng)激及抑郁中的變化及作用具有區(qū)域特異性。應(yīng)激造成BDNF濃度的改變可能是表觀遺傳學(xué)效應(yīng)，包括BDNF基因啟動(dòng)子的甲基化［8］和相關(guān)組蛋白乙酰化的增加［9］。同樣在應(yīng)激狀態(tài)下受表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)節(jié)的還有糖皮質(zhì)激素受體、抗利尿激素等，這樣的變化可以遺傳給后代，而且在使用了抗抑郁藥后也不會(huì)消失［10］。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一些組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACi）表現(xiàn)出了抗抑郁作用［11］，這或許為抗抑郁治療提供了新的藥物靶點(diǎn)。

3 神經(jīng)發(fā)生

結(jié)構(gòu)影像學(xué)與尸體解剖學(xué)研究提示，抑郁癥發(fā)病可能與邊緣系統(tǒng)有關(guān)，而以海馬為主的邊緣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)發(fā)生減退被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的最終通路［12］。抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)海馬功能減退的現(xiàn)象，嚴(yán)重的可伴有體積減小，而抗抑郁治療可以逆轉(zhuǎn)海馬的萎縮［13］。

對(duì)于具有遺傳傾向性的人群，慢性應(yīng)激是抑郁癥的危險(xiǎn)因素之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，許多應(yīng)激源可以引起神經(jīng)發(fā)生的降低，包括社會(huì)失敗、足底電擊及慢性不可預(yù)知性應(yīng)激等。慢性應(yīng)激還可以增加海馬對(duì)神經(jīng)毒性的反應(yīng)，而抗抑郁治療卻可以增強(qiáng)成熟海馬的神經(jīng)發(fā)生。電休克治療（對(duì)重度抑郁癥最有效的治療手段）在刺激神經(jīng)元增殖方面比化學(xué)藥物更加有效［14］。

然而有些實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)發(fā)生的降低似乎并不能導(dǎo)致抑郁。習(xí)得性無(wú)助是抑郁研究的常用模型，但模型中海馬的神經(jīng)發(fā)生的減緩與抑郁的行為表現(xiàn)并不相關(guān)［15］；在抑郁模型大鼠，應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激對(duì)下丘腦－垂體－腎上腺軸的影響，卻不能刺激神經(jīng)元的發(fā)生［16］；此外，神經(jīng)發(fā)生被阻斷后，單胺能的抗抑郁藥物并未完全失效［17］，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和血管升壓素的藥物作用幾乎不受影響［18］。以上證據(jù)提示，神經(jīng)發(fā)生的減緩并不能使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生抑郁相關(guān)的行為，增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生也不是抗抑郁治療的唯一機(jī)制。

4 神經(jīng)可塑性

隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，腦內(nèi)的信息處理并不只是神經(jīng)元間化學(xué)物質(zhì)的傳遞與存儲(chǔ)，而是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜作用。據(jù)此提出了神經(jīng)可塑性的概念，即神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)環(huán)境反應(yīng)和適應(yīng)的能力，包括神經(jīng)元重塑、神經(jīng)發(fā)生、新突觸的形成等。神經(jīng)可塑性的假說(shuō)認(rèn)為，低水平的神經(jīng)可塑性，是抑郁癥遺傳傾向性的決定因素［19］。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子被當(dāng)作神經(jīng)可塑性的標(biāo)志［20］，其作用除了支持神經(jīng)元存活外，還參與調(diào)控神經(jīng)元形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整個(gè)過(guò)程。成年后，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子仍可調(diào)節(jié)軸突和樹突的生長(zhǎng)、重塑、膜受體運(yùn)輸、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及突觸的形成與功能。BDNF更是此過(guò)程中重要的分子，因?yàn)樗€與5-HT系統(tǒng)的活動(dòng)密切相關(guān)。

神經(jīng)可塑性假說(shuō)多由BDNF間接證明，直接證據(jù)還很少。抑郁癥患者經(jīng)視覺刺激后，視覺通路的反應(yīng)受到明顯抑制［21］；Maya等人［22］報(bào)道氟西汀能夠在視覺皮層重建突觸可塑性，以治療成年大鼠的弱視。這可能是由于SSRI能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的成熟狀態(tài)，使其重獲高度可塑的特性［23］。

然而，對(duì)于神經(jīng)可塑性與抑郁之間的關(guān)系，有些學(xué)者提出了不同的看法，神經(jīng)可塑性的高低決定了生物對(duì)環(huán)境 （包括有利、有害因素）的易感性；神經(jīng)可塑性的增加則促進(jìn)個(gè)體在健康狀態(tài)和抑郁狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化，同時(shí)增加了患病和治愈的可能性［24］。這一假說(shuō)能夠?qū)σ恍┥写鏍?zhēng)議的問(wèn)題作出合理的解釋，例如選擇性5-HT再攝取強(qiáng)化劑（selective serotonin reuptake enhancer，SSRE）－噻奈普汀的作用機(jī)制。與SSRI的作用機(jī)制相反，噻奈普汀可以降低胞外5-HT的濃度，這可能就削弱了神經(jīng)可塑性，對(duì)暴露于一些惡劣條件下的個(gè)體起到一定的保護(hù)作用。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)這一理論提供了支持：噻奈普汀能阻斷應(yīng)激導(dǎo)致的一系列改變，包括BDNF等神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的降低、海馬CA3區(qū)的萎縮等［25］。但是，目前還需要大量的臨床和流行病學(xué)研究以證明這一假說(shuō)的可靠性。

5 免疫激活與免疫抑制

抑郁癥除了引起神經(jīng)系統(tǒng)的異常，還常與多種高發(fā)疾病（心臟病、中風(fēng)、癌癥、艾滋病等）互為共患病。在這一點(diǎn)上，人們逐漸達(dá)成共識(shí)：抑郁癥與這些疾病的作用是雙向的，并且在發(fā)病機(jī)制上至少是有部分重疊的。有關(guān)抑郁癥的心理－神經(jīng)免疫學(xué)研究，展現(xiàn)出兩種不同的結(jié)果：①免疫激活，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的增殖和促炎細(xì)胞因子的增多；②免疫抑制，即固有免疫和獲得性免疫功能的減弱［26］。

與常人相比，抑郁癥患者表現(xiàn)出了許多炎癥的基本特征，包括促炎細(xì)胞因子及其可溶性受體在外周血和腦脊液中的水平升高，外周血中的趨化因子、粘附分子以及前列腺素濃度的升高等［27］——這些均被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志。同時(shí)，注射細(xì)胞因子或其誘導(dǎo)物都能夠引起抑郁的行為表現(xiàn)。例如，正常人體內(nèi)注射脂多糖或沙門傷寒桿菌后，很快就會(huì)有焦慮、抑郁的癥狀，而且其嚴(yán)重程度與外周血中細(xì)胞因子濃度的增加相關(guān)［28－29］。有些抑制免疫的抗抑郁治療也取得了顯著的療效。阿司匹林（抑制環(huán)氧化酶－1，2以及前列腺素的生成）與氟西汀的聯(lián)合使用，能提高氟西汀對(duì)抑郁癥狀的緩解率，藥物起效所需的時(shí)間也有所減少［30］；塞來(lái)昔布（選擇性環(huán)氧化酶－2抑制劑）與瑞波西汀聯(lián)合治療，也會(huì)有更好的療效［31］。

抑郁癥中中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生機(jī)制尚未明確，但其產(chǎn)生的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）－1、IL-6等促炎細(xì)胞因子，幾乎參與了抑郁癥所有的病生理通路：①影響5-HT、NE和多巴胺的代謝；②改變神經(jīng)內(nèi)分泌功能；③引起神經(jīng)可塑性的一系列變化，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的減退、神經(jīng)發(fā)生的降低、對(duì)相關(guān)神經(jīng)元凋亡的誘導(dǎo)等。此外，促炎因子還能夠激活吲哚胺2，3－二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），導(dǎo)致外周血中色氨酸（5-HT前體）的減少和犬尿素（色氨酸代謝物）的增加，而犬尿素的分解產(chǎn)物喹啉酸、犬尿喹啉酸都有刺激神經(jīng)的作用［27］。

與之相對(duì)的是，大量證據(jù)表明抑郁癥患者的T細(xì)胞反應(yīng)明顯減弱，并伴隨著T細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例的下降［32］。由于T細(xì)胞能夠起到抗炎癥和保護(hù)神經(jīng)的作用，T細(xì)胞在數(shù)量和功能上的降低被認(rèn)為是免疫功能的減弱。目前，還未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者T細(xì)胞改變的具體機(jī)制。不過(guò)，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)得出，抑郁癥患者CD4＋T細(xì)胞的自發(fā)性凋亡加快，F(xiàn)as受體 （與其配體結(jié)合產(chǎn)生凋亡信號(hào)）的表達(dá)也有所增加［33］。一種可能的解釋是由于色氨酸的缺乏。前文中提到IDO激活可以引起色氨酸的減少，而色氨酸是T細(xì)胞增殖所必需的刺激物；在缺乏色氨酸的環(huán)境中，T細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡［32］。

盡管以上信息提示，抑郁癥所表現(xiàn)出的免疫抑制和免疫激活在機(jī)制上可能有所重疊，但并沒有證據(jù)說(shuō)明這兩種變化會(huì)同時(shí)發(fā)生在同一個(gè)體。Pike和Irwin［34］在一項(xiàng)研究中對(duì)25名男性抑郁癥患者和25名男性對(duì)照的血液樣本進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他們血清中IL-6的濃度升高（免疫激活）而自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性的濃度下降（免疫抑制），但這兩種變化相互獨(dú)立。雖然這項(xiàng)研究樣本量較小，且僅限于男性，卻為抑郁癥的心理-神經(jīng)免疫學(xué)的研究提出了新的可能，即抑郁癥中免疫激活與免疫抑制并不直接相關(guān)，而是反映了抑郁癥異源性群體間生物學(xué)特性的差異。

6 展望

明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于抑郁癥的診斷和治療至關(guān)重要。流行病學(xué)調(diào)查為抑郁癥的研究提供了重要的線索。但是，許多假說(shuō)的驗(yàn)證由于缺乏可靠的動(dòng)物模型而受到限制。當(dāng)今一個(gè)主要的趨勢(shì)是對(duì)相關(guān)的假說(shuō)進(jìn)行整合，以對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制獲得更加全面的理解。其關(guān)鍵就在于找到抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)回路，對(duì)分子、細(xì)胞等不同水平上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果作出更恰當(dāng)?shù)慕忉專ㄒ妶D1）。

圖1 抑郁癥可能的發(fā)病機(jī)制示意圖

然而，已有的研究成果并不能證明目前診斷標(biāo)準(zhǔn)下的抑郁癥是由相同的生物過(guò)程所致。在 《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)－Ⅳ》中也明確地提出，“書中關(guān)于精神障礙的分類并不代表它們相互之間或是與正常狀態(tài)之間存在著絕對(duì)的界限”。如果通用診斷標(biāo)準(zhǔn)下的抑郁癥并非單一疾病，那么試圖將抑郁癥歸為相同通路的設(shè)想，必定會(huì)因?yàn)槠渲兴嬖诘纳锂愘|(zhì)性而失敗。

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2011－10－05）

（責(zé)任編輯：文飛）

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