鹽酸埃克替尼治療肺腺癌腦轉移1例并文獻復習

北京中醫藥大學東直門醫院腫瘤血液科 李 瀟 許亞梅 賈 玫 侯 麗 李冬云

腦轉移是非小細胞肺癌（NSCLC）常見并發癥，發生率為30％～50％[1]，是肺癌死亡的主要原因之一，自然生存期僅為1～2個月[2]。全腦放療或立體定位放療是目前肺癌腦轉移的主要治療手段，可使患者中位生存期提高到4～6個月。分子靶向藥物治療做為進展期NSCLC標準二線治療方案，具有與細胞毒性藥物相當的臨床療效[3]。研究發現，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對NSCLC腦轉移有一定治療作用，我科應用鹽酸埃克替尼治療NSCLC腦轉移1例取得明顯療效，報道如下。

臨床資料

柏××，女性，66歲，2010年8月出現左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位。2010年9月16日行左上肺癌根治性切除術，術后病理示中低分化腺癌ⅢA期（T2N2M0）。2010年10月～2010年12月行4周期GC方案輔助化療（GEM 1.6g d1，1.4g d8；CBP 400mg，d2 q21d）。2011年6月胸部CT提示肋骨多發轉移。2011年6月～2011年9月行4周期多西他賽單藥化療（TXT 60mg d1，d8 q21d），療效評價SD。2011年12月患者出現右側肢體活動不利，頭顱MRI示顱內多發轉移瘤（見圖1）。2011年12月口服鹽酸埃克替尼125mg，tid，po，服藥1個月后（2012年1月4日），復查頭顱MRI：顱內轉移灶較前明顯減少（見圖2），療效評價為部分緩解（PR）。服藥2個月后（2012年2月14日），復查頭顱MRI提示顱內病灶明顯減小（見圖3）。服藥6個月后（2012年6月28日），復查頭顱MRI提示病情穩定（見圖4）。

討論

肺癌腦轉移以顱內多發轉移灶為特點，常伴有顱內壓迫癥狀，危及患者生命，嚴重影響患者生活質量。全腦放療是腦轉移癌有效姑息治療手段之一，它可減輕顱內癥狀，延長患者生存期。近期研究發現[4]，由于惡性腫瘤自身分泌某些特殊物質以及腦缺血導致血腦屏障功能破壞，使外周藥物可以通過血腦屏障直接作用于顱內病灶，為肺癌腦轉移治療提供了新空間。

表皮生長因子（EGFR）是一種糖蛋白跨膜受體，對細胞增殖、存活、遷移和血管生成具有較強的促進作用[5]，近80％~85％的NSCLC可以檢測到EGFR。動物實驗表明[6]，非小細胞肺癌顱內轉移與癌細胞EGFR表達水平升高密切相關。因此阻斷EGFR信號通路被認為是治療NCSCL關鍵靶點。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是近年來非小細胞肺癌分子靶向治療的研究熱點，代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼。EGFR-TKI治療非小細胞肺癌腦轉移作用機制尚不明確。研究表明EGFR-TKI作為小分子化合物可部分通過血腦屏障，但缺乏隨機，大樣本，多中心的臨床實驗。臨床試驗證明[7]吉非替尼治療NSCLC腦轉移客觀反應率為10％-83％，總疾病控制率為27％~63％，中位疾病進展時間為3～13.5個月。王燕等[8]報道吉非替尼單藥治療NSCLC腦轉移有效率為27.8％。在具有L858R點突變和外顯子19缺失的表皮生長因子突變患者中，吉非替尼/厄洛替尼治療顱內轉移灶的有效率高達75％[9]。

圖1 治療前

圖2 埃克替尼治療1個

圖3 埃克替尼治療2個

鹽酸埃克替尼是一個強效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，化學結構與吉非替尼及厄洛替尼相似[10]。但目前尚無鹽酸埃克替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的相關報道。

本例為女性肺腺癌患者，無吸煙史，遺憾的是未作EGFR基因檢測。患者術后9個月，輔助化療后6個月出現骨轉移，二線化療后3月出現腦轉移，埃克替尼為三線用藥。口服埃克替尼治療1個月后臨床療效評價即為大PR，高度提示本患為EGFR-TKI優勢人群，證明鹽酸埃克替尼對于肺腺癌腦轉移具有明顯療效。本例患者觀察時間較短，有待進一步臨床觀察。

圖4 埃克替尼治療6個月

[1] 廖美琳,趙家美,楊新法.肺癌[M].北京：中國醫藥科技出版社,2003：344-347

[2] Patchell RA,Brain metastases and carcinomatous meningitis[A].In：Abeloft MD,Armitage JO,Lichter AS,et al.Clinical Oncology.Volume 1.Second edition[J].Beijing：Science PRESS,2002.820-835.

[3] Krismg,Natale RB,Herbst RS,et al.Efficacy of gefitnib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，insynptomatic patients with non-small cell lung cancer：a randomized trial[J].JAMA,2003,290（16）：2149-2158.

[4] Yun Oh, David J.Stewart Oh Y, Stewart DJ.Systemic therapy for lung cancer brain metastases：a rationale for clinical trials[J].Oncology,2008,22（2）：168-178.

[5] Ciardiello F,Tortora G.EGFR antagonists in cancer treatment[J].New Engl J Med,2008,358（11）：1160-1174.

[6] Cesare G,Maria AB,Clorinda S,et al.Erlotinib in Non-Small Cell Lung Cancer Treatment：Current Status and Future Development[J].The Oncologist,2007,12（7）：840-849.

[7] Wu C,Li YL,Wang ZM,et al.Gefitinib as palliative therapy for lung adenocarcinoma metastatic to the brain[J].Lung Cance,2007,57（3）：359-364.

[8] 王燕,王穎,王彬,等.吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的初步結果[J].中國肺癌雜志,2008,11（1）：147-149.

[9] Costa DB,Kobayashi S.Response of intracranial metastases to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors：it may all depend on EGFR mutations[J].J Clin Oncol,2008,26（4）：686.

[10] 譚芬來,張力,趙瓊,等.國家一類新藥鹽酸埃克替尼的藥理與臨床評價[J].中國新藥雜志,2009,18（18）：1691-1694.