鹽酸埃克替尼治療肺腺癌腦轉移1例并文獻復習

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腫瘤血液科 李 瀟 許亞梅 賈 玫 侯 麗 李冬云

腦轉移是非小細胞肺癌（NSCLC）常見并發(fā)癥，發(fā)生率為30％～50％[1]，是肺癌死亡的主要原因之一，自然生存期僅為1～2個月[2]。全腦放療或立體定位放療是目前肺癌腦轉移的主要治療手段，可使患者中位生存期提高到4～6個月。分子靶向藥物治療做為進展期NSCLC標準二線治療方案，具有與細胞毒性藥物相當?shù)呐R床療效[3]。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對NSCLC腦轉移有一定治療作用，我科應用鹽酸埃克替尼治療NSCLC腦轉移1例取得明顯療效，報道如下。

臨床資料

柏××，女性，66歲，2010年8月出現(xiàn)左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位。2010年9月16日行左上肺癌根治性切除術，術后病理示中低分化腺癌ⅢA期（T2N2M0）。2010年10月～2010年12月行4周期GC方案輔助化療（GEM 1.6g d1，1.4g d8；CBP 400mg，d2 q21d）。2011年6月胸部CT提示肋骨多發(fā)轉移。2011年6月～2011年9月行4周期多西他賽單藥化療（TXT 60mg d1，d8 q21d），療效評價SD。2011年12月患者出現(xiàn)右側肢體活動不利，頭顱MRI示顱內(nèi)多發(fā)轉移瘤（見圖1）。2011年12月口服鹽酸埃克替尼125mg，tid，po，服藥1個月后（2012年1月4日），復查頭顱MRI：顱內(nèi)轉移灶較前明顯減少（見圖2），療效評價為部分緩解（PR）。服藥2個月后（2012年2月14日），復查頭顱MRI提示顱內(nèi)病灶明顯減小（見圖3）。服藥6個月后（2012年6月28日），復查頭顱MRI提示病情穩(wěn)定（見圖4）。

討論

肺癌腦轉移以顱內(nèi)多發(fā)轉移灶為特點，常伴有顱內(nèi)壓迫癥狀，危及患者生命，嚴重影響患者生活質(zhì)量。全腦放療是腦轉移癌有效姑息治療手段之一，它可減輕顱內(nèi)癥狀，延長患者生存期。近期研究發(fā)現(xiàn)[4]，由于惡性腫瘤自身分泌某些特殊物質(zhì)以及腦缺血導致血腦屏障功能破壞，使外周藥物可以通過血腦屏障直接作用于顱內(nèi)病灶，為肺癌腦轉移治療提供了新空間。

表皮生長因子（EGFR）是一種糖蛋白跨膜受體，對細胞增殖、存活、遷移和血管生成具有較強的促進作用[5]，近80％~85％的NSCLC可以檢測到EGFR。動物實驗表明[6]，非小細胞肺癌顱內(nèi)轉移與癌細胞EGFR表達水平升高密切相關。因此阻斷EGFR信號通路被認為是治療NCSCL關鍵靶點。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是近年來非小細胞肺癌分子靶向治療的研究熱點，代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼。EGFR-TKI治療非小細胞肺癌腦轉移作用機制尚不明確。研究表明EGFR-TKI作為小分子化合物可部分通過血腦屏障，但缺乏隨機，大樣本，多中心的臨床實驗。臨床試驗證明[7]吉非替尼治療NSCLC腦轉移客觀反應率為10％-83％，總疾病控制率為27％~63％，中位疾病進展時間為3～13.5個月。王燕等[8]報道吉非替尼單藥治療NSCLC腦轉移有效率為27.8％。在具有L858R點突變和外顯子19缺失的表皮生長因子突變患者中，吉非替尼/厄洛替尼治療顱內(nèi)轉移灶的有效率高達75％[9]。

圖1 治療前

圖2 埃克替尼治療1個

圖3 埃克替尼治療2個

鹽酸埃克替尼是一個強效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，化學結構與吉非替尼及厄洛替尼相似[10]。但目前尚無鹽酸埃克替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的相關報道。

本例為女性肺腺癌患者，無吸煙史，遺憾的是未作EGFR基因檢測。患者術后9個月，輔助化療后6個月出現(xiàn)骨轉移，二線化療后3月出現(xiàn)腦轉移，埃克替尼為三線用藥。口服埃克替尼治療1個月后臨床療效評價即為大PR，高度提示本患為EGFR-TKI優(yōu)勢人群，證明鹽酸埃克替尼對于肺腺癌腦轉移具有明顯療效。本例患者觀察時間較短，有待進一步臨床觀察。

圖4 埃克替尼治療6個月

[1] 廖美琳,趙家美,楊新法.肺癌[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2003：344-347

[2] Patchell RA,Brain metastases and carcinomatous meningitis[A].In：Abeloft MD,Armitage JO,Lichter AS,et al.Clinical Oncology.Volume 1.Second edition[J].Beijing：Science PRESS,2002.820-835.

[3] Krismg,Natale RB,Herbst RS,et al.Efficacy of gefitnib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，insynptomatic patients with non-small cell lung cancer：a randomized trial[J].JAMA,2003,290（16）：2149-2158.

[4] Yun Oh, David J.Stewart Oh Y, Stewart DJ.Systemic therapy for lung cancer brain metastases：a rationale for clinical trials[J].Oncology,2008,22（2）：168-178.

[5] Ciardiello F,Tortora G.EGFR antagonists in cancer treatment[J].New Engl J Med,2008,358（11）：1160-1174.

[6] Cesare G,Maria AB,Clorinda S,et al.Erlotinib in Non-Small Cell Lung Cancer Treatment：Current Status and Future Development[J].The Oncologist,2007,12（7）：840-849.

[7] Wu C,Li YL,Wang ZM,et al.Gefitinib as palliative therapy for lung adenocarcinoma metastatic to the brain[J].Lung Cance,2007,57（3）：359-364.

[8] 王燕,王穎,王彬,等.吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的初步結果[J].中國肺癌雜志,2008,11（1）：147-149.

[9] Costa DB,Kobayashi S.Response of intracranial metastases to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors：it may all depend on EGFR mutations[J].J Clin Oncol,2008,26（4）：686.

[10] 譚芬來,張力,趙瓊,等.國家一類新藥鹽酸埃克替尼的藥理與臨床評價[J].中國新藥雜志,2009,18（18）：1691-1694.