常規(guī)及加量劑量的索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌17例療效觀察

福建省立醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

鄭建萍 劉振華 陳 崢 張桂楓 陳靜波 李德育 崔同建

腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，20世紀(jì)80年代后腎癌發(fā)病率呈直線上升趨勢，占泌尿男生殖系腫瘤的28.7％[1]。臨床上，20.0％～30.0％腎細(xì)胞癌患者在就診時(shí)發(fā)現(xiàn)多器官轉(zhuǎn)移，由于腎癌具有多耐藥性（multidrug resis- tance，MDR）所以化學(xué)藥物治療晚期腎癌療效很差，對(duì)放療也不敏感。2005年以來，以索拉非尼為代表的小分子靶向藥物使mRCC的治療出現(xiàn)了革命性的變化。本文回顧性總結(jié)我科（福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）從2007年3月～2011年11月應(yīng)用索拉菲尼治療治療的17例轉(zhuǎn)移性腎癌患者，旨在觀察常規(guī)劑量多吉美治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效，及常規(guī)劑量進(jìn)展的患者加量應(yīng)用多吉美后的無疾病進(jìn)展時(shí)間及不良反應(yīng)。研究情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有接受索拉非尼治療患者17例均為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌（分期為Ⅳ期），病理診斷為腎癌，其中12例為腎透明細(xì)胞癌，1例為腎原始神經(jīng)外胚葉腫瘤，1例為左腎集合管癌，1例為腎混合型腎細(xì)胞癌，1例為腎顆粒細(xì)胞癌，1例為腎乳頭狀細(xì)胞癌。其中，男11例，女6例，年齡19～75歲，平均年齡45.3歲。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官：淋巴結(jié)3例、肺12 例、骨3例、骨髓轉(zhuǎn)移1例，右輸尿管種植轉(zhuǎn)移1例，腦轉(zhuǎn)移1例，復(fù)發(fā)1例。ECOG評(píng)分均為0~2分。

1.2 治療方法：本研究應(yīng)用由德國拜耳醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的甲磺酸索拉非尼片劑（商品名為多吉美），采取連續(xù)用藥方案，用法為口服給藥一次400mg，每天2次。第1次客觀療效評(píng)價(jià)在用藥第4周后，以服藥前4周內(nèi)相關(guān)影象學(xué)顯示的可測量病灶作為治療基線,第1次客觀療效評(píng)價(jià)在用藥第4周后，以后每8周相關(guān)影像學(xué)檢查1次。其中相關(guān)部位影像學(xué)檢查如64排螺旋CT行胸部、肝臟、淋巴結(jié)增強(qiáng)掃描，全身骨顯像，顱腦MRI檢查，泌尿系MRU等。第1次進(jìn)展后14例患者加量至600mg，bid，第2次進(jìn)展后其中4例加量至800mg，bid。詳細(xì)記錄患者療效、無疾病進(jìn)展時(shí)間、及不良反應(yīng)如皮疹、手足綜合征、腹瀉、便秘、血壓、心悸、惡心、嘔吐、脫發(fā)及骨髓抑制情況。每隨訪1次檢查1次血常規(guī)、肝腎功能，心電圖，以確保用藥安全。直至患者腫瘤最終進(jìn)展或不能耐受其毒性，觀察疾病進(jìn)展情況及生存情況。

1.3 隨訪與觀察指標(biāo) 對(duì)其中15例患者隨訪4年或至其死亡，隨訪無疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存期，根據(jù)WHO的實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行療效評(píng)估。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。腫瘤控制率（RR）為CR+PR+SD。不良反應(yīng)參照WHO 毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 15.0軟件分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 17例患者均至少有一處CT可評(píng)價(jià)病灶，應(yīng)用常規(guī)劑量多吉美3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效，其中，CR 0例（0％），PR 7例（42％），SD 10例（58％），PD 0例（0％），疾病控制率（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）100％。本組患者共隨訪15例，隨訪時(shí)間4年，常規(guī)劑量多吉美治療的中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）10個(gè)月，加量至600mg，bid后中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為10個(gè)月，中位生存期25個(gè)月。

2.2 17例患者在治療過程中均發(fā)生不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、口腔潰瘍/吞咽困難、高血壓等。一般在服藥后2周左右出現(xiàn)。但多表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度。僅3例出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合征反應(yīng)，予對(duì)癥止瀉、降壓、外用尿素軟膏藥物后癥狀緩解。包括腹瀉（23.5％）、乏力（58.8％）、發(fā)熱（11.8％）、高血壓（11.8％）、惡心（17.6％）、流感樣綜合征（29.4％）、手足皮膚反應(yīng)（29.4％）以及皮疹/脫皮（35.3％）、口腔潰瘍（17.6％），蛋白尿（11.8％）。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常包括低磷血癥（11.8％）、貧血（17.6％）以及低白蛋白血癥（5.9％）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害。

3 討論

腎癌約占成人惡性腫瘤的3％，在泌尿系統(tǒng)腫瘤中僅次于膀胱癌，其主要的病理類型為透明細(xì)胞癌，由于大多數(shù)腎細(xì)胞癌發(fā)病隱匿并有較強(qiáng)的侵襲性[2]。轉(zhuǎn)移性腎癌對(duì)放化療等治療不敏感，故其預(yù)后較差[3]。近十余年來，大劑量白細(xì)胞介素-2、干擾素是轉(zhuǎn)移性腎癌的主要治療用藥，國內(nèi)外臨床的有效率約15％，但其不良反應(yīng)重，限制了其應(yīng)用[4]。靶向治療為這些患者帶來希望，索拉非尼是近十年來首個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市用于腎癌的治療，本藥為多激酶抑制藥，其作用機(jī)制為：（1）抑制體外腫瘤細(xì)胞增殖：Raf激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為Ras蛋白的下游效應(yīng)分子，可激活Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)路徑，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化。本藥通過抑制Raf激酶，特異性抑制Raf-1（C-Raf）、野生型和突變型B-Raf活性，從而直接抑制腫瘤生長。（2）抑制腫瘤血管形成：通過抑制磷酸化作用而阻斷新生血管形成和腫瘤進(jìn)展中一些受體酪氨酸激酶[包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、FLT-3、c-KIT及p38-α]的活化。且本藥抑制參與控制內(nèi)皮凋亡的Raf-1和B-Raf活性，也可影響血管形成[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，采取索拉非尼的患者常規(guī)劑量于應(yīng)用3個(gè)月后疾病控制率100％，多吉美常規(guī)劑量中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）10個(gè)月，控制一段時(shí)間后進(jìn)展，在不良反應(yīng)可以耐受的條件下，加量至600mg， bid應(yīng)用后有效，其中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）亦為10個(gè)月，可再次進(jìn)展后可再加量至800mg，bid仍有一段時(shí)間的無疾病進(jìn)展時(shí)間。該組患者中位生存期25個(gè)月。與相關(guān)報(bào)告2 年生存率僅10.0％～20.0％，中位生存期6～12 個(gè)月[6]相比有明星延長。與崔傳亮等[7]報(bào)道索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的客觀反映率25％，疾病控制率83％，中位PFS9.12個(gè)月，中位生存期16個(gè)月相似，且略有延長，考慮為本研究入組的病例數(shù)較少有關(guān)。出現(xiàn)藥物相關(guān)性血壓升高、腹瀉及皮疹等不良反應(yīng)，符合臨床試驗(yàn)中不良表現(xiàn)，按規(guī)范處置后好轉(zhuǎn)，不影響藥物足量治療且未見因不良反應(yīng)而退組病例。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)多吉美常規(guī)劑量控制晚期腎癌療效確切不良反應(yīng)可耐受，多吉美常規(guī)劑量控制一段時(shí)間后進(jìn)展，在不良反應(yīng)可以耐受的條件下，加量應(yīng)用仍可能有效。該經(jīng)驗(yàn)值得臨床中推廣應(yīng)用。

[1] 顧方六,劉玉立.50年泌尿男生殖系腫瘤發(fā)病率和構(gòu)成情況的變遷[J].中華泌尿外科雜志,2002,23（2）：88-90.

[2] Cohen HT,Megowern FJ.Renal-cell carcinoma.[N] Engl J Med,2005,353（11）：2477-2490.

[3] Janzen NK,Kim HL,Figlin RA,et al.Surveillance after radical or patial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease[J].Urol Clin North Am,2003,30（4）：843-852.

[4] 李莉,宋鑫.轉(zhuǎn)移性腎癌生物治療進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志,2010, 25（3）：254-256.

[5] 張正望,錢偉慶,單哉,等.索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效評(píng)估與不良反應(yīng)（附3例報(bào)告和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2009,36（1）：94-96.

[6] Ficarra V,Novara G.Kidney cancer：neoadjuvant targeted therapies in renal cell carcinoma[J].Nat Rev Urol,2010,7（2）：63-64.

[7] 崔傳亮,馬建輝,郭軍,等.索拉非尼一線治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的II期臨床研究[J].中華泌尿外科雜志,2009,30（1）：15-17.