重組人血管內皮抑制素聯合化療治療24例晚期肺腺癌的臨床研究

廈門大學附屬成功醫院（解放軍第一七四醫院）腫瘤中心 廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科

陳建清 魏凌云 陳玉強 葉煌陽* 許麗貞 史 濤 曾道林 吳曉安

晚期難治性惡性腫瘤預后極差，目前尚缺乏有效的治療手段。重組人血管內皮抑素注射液（YH-16恩度）是我國學者自主創新研發的新型人血管內皮抑素。實驗研究證明血管內皮抑素能夠特異性地強烈抑制血管內皮細胞的增殖和多種腫瘤細胞的生長[1]。有報道國內有學者在臨床嘗試性應用恩度治療晚期惡性腫瘤[2,3]。自2007年2月～2011年12月，我們應用恩度聯合化療治療難治性晚期肺腺癌24例，取得一定療效。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

全組24例均為晚期肺腺癌患者，其中，男性16例，女性8例，年齡18～69歲，中位年齡52歲。均經病理組織學和（或）細胞學檢查確診，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，既往均接受過一種或多種的方案聯合化療，但出現病情進展。入組時ZPS評分＜2分，具有CT或MRI可測量的客觀病灶，血常規、肝腎功能及心臟功能基本正常，預期生存期≥3個月，簽署知情同意書。

1.2 治療方案

全組病例均采用恩度加常規化療藥物聯合治療，恩度（山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司，國藥準字S20050088）劑量為7.5mg/m2，一般為15mg/次，d1～14，間歇7～14d重復；同時，給予既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物，使用常規劑量或偏低的劑量。

化療方案中涉及的藥物包括紫杉醇135～150mg/m2，多西紫杉醇60～75mg/m2，順鉑75mg/m2，吉西他濱1000mg/m2，長春瑞賓25mg/m2d1，8。化療方案有NP、GP、TP、DC等多種。對于穩定及有效的病例繼續應用該方案至4～6周期。所有患者均應用恩度2周期以上。

1.3 療效及毒性評價標準

近期療效按照RECIST1.1修訂版標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR計算客觀有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。生活質量（QOL）評價指標參考，參考Kamofsky評分（KPS）變化，以KPS增加≥10分為QOL改善，＜10分為QOL穩定，KPS減少≥10分為QOL降低。藥物毒性評價按照國際通用的NCI CTC3.0版分級標準評價，分為0～4級。

2 結果

本組24例患者，均可作安全性評價和療效評價。24例患者共完成治療周期54個，平均2.25個周期。

2.1 客觀療效 在可評價的24例患者中，治療2周期以上獲PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。

2.2 生活質量評價 有24例可進行評價，生活質量改善9例（37.5％），穩定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。。

2.3 安全性評價 3/4級不良反應包括白細胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心惡心、嘔吐。另外有3例（12.5％）心電圖T 波、ST-T改變。

3 討論

非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80％，65％～70％的患者確診時為不宜手術的Ⅲ、Ⅳ期患者。化療是晚期NSCLC的主要治療手段。目前一線治療推薦新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、多西紫杉醇聯合順鉑化療，它們使中位生存期延長至平均10個月，有效率提高至30％～49％，但初治無效或復發患者再次治療，國際推薦用單藥多西紫杉醇，培美曲塞、吉非替尼或厄羅替尼分子靶向治療，但有效率僅8％～10％。血管生成促進因子的過度表達和抑制因子的下調導致了腫瘤血管的過度增殖，是惡性腫瘤生長和轉移的基礎，因而血管生成是實體腫瘤生長和轉移的必要因素。內皮抑素為內源性的抗腫瘤血管因子，特異性作用于內皮細胞，尤其是微血管的內皮細胞，抑制其遷移，誘導其凋亡，從而抑制血管的生成和腫瘤的生長[4，5]；還可通過調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因子的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點地發揮抗腫瘤血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮[6]。實驗研究表明，血管內皮抑素強烈抑制多種惡性腫瘤吧的生長[7-9]，而且與氟尿嘧啶、吉西他濱或順鉑類藥物具有協同抗腫瘤作用[6]。

恩度是一種新型人重組血管內皮抑素（研發代號：YH-16，Endostar），由我國學者羅玉章等[10]自主研發而成，在我國已通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。于2006年9月由我國SFDA批準其聯合化療作為一線方案治療NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN臨床實踐指南（中國版）。之后對我國開展的Ⅳ期臨床研究[11]（恩度與二、三代兩藥含鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌）進行了安全性評價，心臟毒性為7.4％，3～4級心臟不良反應為1.24％，有效率及臨床收益率為24.13％和81.22％。各周期治療后生活質量評分均顯著高于基線水平。

復治晚期NSCLC的治療目標之一是改善生活質量，延長生存期，同時不增加治療毒性。本組的近期客觀療效并不高，可能與以下因素有關：（1）入組均為晚期患者，伴多器官、多病灶轉移，腫瘤負荷大；（2）既往均接受多種標準化療方案，存在耐藥現象；（3）部分腫瘤對于化療相對不敏感，也影響療效；（4）本組患者經濟條件有限，無法進行基因檢測及應用吉非替尼或厄羅替尼分子靶向治療，影響總療效。但治療2周期以上可評價療效的24例患者中，治療2周期以上獲PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。生活質量改善9例 （37.5％），穩定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。不良反應3/4級不良反應包括白細胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心惡心、嘔吐。說明恩度并沒有增加化療的毒性。

綜上所述，恩度與化療藥物聯合使用可以改善和穩定晚期肺腺癌近期療效、生活質量及總生存期，與部分化療藥物具有協同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得臨床推廣應用和深入觀察。

[1] Folkman J.Anti-angiongenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Expt Cell Res,2006,312（5）：594-607.

[2] 王金萬,孫燕,劉永煜,等.重組人血管內皮抑素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志,2005,8（4）：283-290.

[3] 劉秀峰,秦叔逵,王琳,等.恩度聯合化療治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2007,12（4）：241-246.

[4] Shichiri M,Hirata Y,Antiangiogenesis signals by endostatin[J].FASEB J,2001,15（6）：1044-1053.

[5] Huang X,Wong MK,Zhao Q,et al.Soluble recombinant endostain purified from escherichia coli antiangiogenic activity and antitumor effect[J].Cancer Res,2001,61（2）：478-481.

[6] Folkman J.Role of angiangiogenesis in tumour growth and metastasis[J].Semin Oncol,2002,29（6 suppl 16）：15-18.

[7] O’Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al.Endostain：an endgenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth[J].Cell,1997,88（2）：277-285.

[8] 丁罡,邵懌,劉會代,等.血清血管內皮生長因子在肝癌介入栓塞后的表達[J].實用癌癥雜志,2010,25（5）：464-466.

[9] 張妍,張維東.抗腫瘤血管生成與腫瘤細胞再增殖的關系[J].實用癌癥雜志,2011,26（9）：519-521.

[10] Han Q,Fu Y,Zhou H,et al.Contributions of Zn（Ⅱ）-binding to the Structual stability of endostatin[J].Febs Letters,2007,581（4）：3027-3032.

[11] 孫燕.恩度Ⅳ期臨床實驗療效得到再次驗證[N/OL].中國醫學論壇報（網絡版）,2008[2009-01-03].http：//www.cmt.com.cn