舒尼替尼治療神經內分泌瘤的研究進展

廣州醫學院附屬腫瘤醫院腫瘤內科 李衛東

舒尼替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前已被批準用于神經內分泌瘤的治療[1]。目前的研究熱點主要集中在胰腺神經內分泌瘤或轉移性胃腸胰腺神經內分泌瘤，在延長患者無進展生存期及總生存期上效果顯著，現綜述如下。

1 舒尼替尼的臨床療效

1.1 胰腺神經內分泌瘤 多項臨床研究均指出舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤的效果較好，如Raymond等[2]對66例晚期胰腺神經內分泌瘤進行的Ⅱ期臨床試驗發現，舒尼替尼對該類神經內分泌瘤的抗腫瘤效果較好。同樣在進展期、分化良好的胰腺神經內分泌瘤的Ⅲ期臨床研究中（編號為 NCT00428597），將入組的171例患者隨機分為舒尼替尼組和安慰劑組（劑量均為37.5mg/d），該研究的獨立數據和安全監測委員會在安慰劑組發現較嚴重的不良反應和死亡病例，故在臨床試驗早期即中斷該項研究[3]。由研究者或盲態獨立中心審核評估的中位無進展生存期分別為11.4個月和12.6個月，均高于安慰劑的5.5個月和5.8個月（P＜0.001），Cox比例風險分析發現舒尼替尼組和安慰劑組的客觀反應率分別為9.3％ 和0％（P=0.007）。在數據的分界點上，分別報道9例（10％）和21例（25％）死亡病例（HR=0.41,95％CI 0.19～0.89，P=0.02）。研究結束時安慰劑組共有59例患者進入到舒尼替尼組，截止到2010年6月，舒尼替尼組和安慰劑組的死亡人數增至34例和39例，中位生存期分別為30.5個月和24.4個月，但差異無統計學意義，舒尼替尼的腫瘤緩解時間持續為0.9～15個月。

1.2 轉移性胃腸胰腺神經內分泌瘤 該類腫瘤是由胃腸原始腫瘤病灶轉移所致，大多出現在首發病灶治療后的復發中，其中肝轉移較常見。Strosberg等[4]對14例肝轉移的轉移性胃腸胰腺神經內分泌瘤，在肝動脈栓塞治療后1周接受化療治療，舒尼替尼的初始劑量為50mg/d，治療持續最長12個月，獲PR 9例（64％），SD 4例（28％）和PD 1例（7％），至中位隨訪時間（8個月），仍有79％的患者無疾病進展。

1.3 其他神經內分泌瘤 除胰腺神經內分泌瘤外，還研究了其他神經內分泌瘤。Kulke等[5]還對組織學證實為晚期神經內分泌瘤患者進行了多中心Ⅱ期的臨床研究，包括41例類癌和66例胰腺腫瘤，并排除腦轉移及VEGF使用史患者，用藥方案：初始計量為50mg/d，治療耐受者增量至62.5mg/d或75mg/d，發生3、4級藥物毒性者減量至37.5mg/d或25mg/d，兩組的中位給藥劑量均為50mg/d。類癌的總客觀緩解率為2.4％，獲部分緩解1例（2.4％），疾病穩定34例（82.9％），疾病進展1例（2.4％），中位緩解時間為3.7個月，中位進展時間為10.2個月，腫瘤縮小43.9％，1年生存率為83.4％；而胰腺腫瘤的總客觀緩解率為16.7％，獲部分緩解11例（16.7％），疾病穩定45例（68.2％），疾病進展5例（7.6％），中位緩解時間為4.0月，中位進展時間為7.7個月，腫瘤縮小62.1％，1年生存率為81.1％。本項研究中有45例患者因疾病進展終止治療，11例因不良事件終止治療。Barriuso等[6]對西班牙的40例神經內分泌瘤患者進行舒尼替尼的回顧性分析，其中胰腺神經內分泌瘤29例（其中分化良好27例），類癌11例，發現總緩解率為7.5％，均為部分緩解（3例），中位無疾病進展為12個月，臨床獲益者和疾病進展者的中位無疾病進展分別為12個月和4個月，且中位總生存期未達。Lu等[7]對1例惡性直腸類癌伴肝轉移患者實施舒尼替尼治療，初始劑量為25mg，待黃疸改善及出現血小板減少后，減量至12.5mg，經腹部CT檢查發現直腸腫瘤及肝轉移灶出現縮小，但該患者最終死于呼吸衰竭。

2 舒尼替尼的不良反應

舒尼替尼在神經內分泌瘤的治療中存在一定的不良反應，如Raymond等[2]報道舒尼替尼的常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉及疲勞，而3/4不良反應按照發生率高至低依次為中性粒細胞減少、高血壓、腹痛、腹瀉、手足綜合癥、虛弱、疲勞、口腔炎、血小板減少癥、食欲減退、惡心、毛發顏色改變、黏膜炎、體重減輕。Kulke等[5]的臨床試驗采用EQ-5D量表及視覺模擬評分來評價治療后的生活質量發現患者的生活質量未發生改變，且平均慢性疾病功能評價量表體系和疲乏量表分數提示在治療的各個周期穩定性較好，但患者的疲乏的報道增多。停藥期間疲乏的發生率較高，3級不良反應主要為疲乏（24.3％）、高血壓（10.3％）、白細胞減少（14.0％）、淋巴細胞減少（26.2％）、惡心（5.6％）、中性粒細胞減少（29.0％）、血小板減少（8.4％）和嘔吐（6.5％），胃腸道出血是唯一的4級不良反應，發生率大于1％。Strosberg等[4]在6例轉移性胃腸胰腺神經內分泌瘤的治療中報道了7項舒尼替尼治療期間的3級不良反應。Barriuso等的研究發現40例神經內分泌瘤患者舒尼替尼治療期間常見的不良反應依次為：疲勞、腹瀉、貧血、黏膜炎、血小板減少癥、手足綜合征、中性粒細胞減少癥、甲狀腺功能減退和高血壓，其中37.5％的患者采取減少用量，來緩解藥物不良反應的影響。

3 舒尼替尼臨床應用的影響因素

為更好評價舒尼替尼治療治療神經內分泌瘤的效果，一般采用分層分析及COX多因素分析來探討效果的影響因素，為神經內分泌瘤的治療提供依據。Raymond等[2]在性別、種族、年齡、診斷至治療時間、轉移灶數目、ECOG體力狀態評分、腫瘤亞型、腫瘤功能狀態、既往系統治療次數、生長抑素類似物使用情況及Ki-67指數進行舒尼替尼療效的分層分析，得出舒尼替尼組的療效均優于安慰機組的結論，如有Ki-67指數資料的患者中，舒尼替尼組的中位無進展生存期長于安慰劑組，同樣在既往治療次數大于2及既往采用鏈脲酶素、氟尿嘧啶及蒽環藥物的治療上，舒尼替尼組的優勢較明顯，以上均提示舒尼替尼的治療效果受一般資料的影響，因此應積極詢問病情，并據此制定相應的計劃。Valle等評[8]估了生長抑素類似物對Raymond[9]研究的影響，發現在治療期間任何階段使用生長抑素類似物都不影響治療效果，但接受治療的患者比未接受治療的有更強的優勢。Barriuso等[6]的研究指出患者接不接受生長抑素，腫瘤是否為功能性及腫瘤屬于類癌或胰腺神經內分泌瘤，對中位無進展生存期無影響。

舒尼替尼作為一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制PDGFR-α/β、c-KIT、Flt3、VEGF-1/2/3、CSF-1R 和 RET等靶點，神經內分泌瘤的有效率較高，但存在較嚴重的不良反應，應做好用藥之間的監測和及時處理。近年來，多種基因的多態性（ABCG2，FLT3，VEGFR2等）對舒尼替尼藥效的影響是研究的熱點[10]，大多為晚期腎癌等，對神經內分泌瘤的報道較少，這將是舒尼替尼治療神經內分泌瘤的下一步研究重點。

[1] 汪劭婷,李乃適.舒尼替尼治療惡性胰島細胞瘤療效初探[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27（7）：618-620.

[2] Raymond E,Niccoli P,Raoul JL,et al.Updated overall survival and progression-free survival by blinded independent central review of sunitinib versus placebo for patients with advanced unresectable pancreatic neuroendcrine tumors.Poster session presented at：the 47th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology （ASCO）：2011,Jun 3-7；Chicago,IL.

[3] Raymond E,Dahan L,Raoul JL,et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2011,364（6）：501-13.

[4] Strosberg JR,Campos T,Kvols LK.PhaseⅡstudy of sunitinib malate following hepatic artery artery embolization for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors（GEP-NETs）[abstract].presented at：the 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium,2009,Jan 15-17,San Francisco,CA.

[5] Kulke MH,Lenz HJ,Meropol NJ,et al.Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol,2008,26（20）：3403-3410.

[6] Barriuso J,Grande E,Quindos M,et al.Sunitinib efficacy and tolerability in patients with neuroendocrine tumors out of a trial：a Spanish multicenter cohort.Poster session presented at：the European Society for Medical Oncology Congress,2010,Oct 8-12；Milan,Italy.

[7] Lu CC,Lin HF,Feng CC,et al.Sunitinib malate as the salvage therapy in advanced rectal carcinoid tumor[J].Int J Colorectal Dis,2008,23（12）：1265-1266.

[8] Uemura H,Shinohara N,Yuasa T,et al.A phaseⅡstudy of sunitinib in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma：insights into the treatment,efficacy and safety[J].Jpn J Clin Oncol,2010,40（3）：194-202.

[9] Valle J,Faivre S,Raoul JL,et al.PhaseⅢ trial of suntinib versus placebo for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors：impact of somatostatin analog treatment on progression-free survival.Poster session presented at：The European Society for Medical Oncology Congress,2010,Oct 8-12；Milan,Italy.

[10] Van Erp NP,Eechoute K,van der Veldt AA,et al.Pharmacogenetic pathway analysis for determination of sunitinib-induced toxicity[J].J Clin Oncol,2009,27（26）：4406-4412.