埃克替尼治療30例晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性分析

大連醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科 于魯清 李 麗 李 佳

晚期非小細胞肺癌（NSCLC）是導致癌癥致死的最主要疾病。盡管有手術、化療、放療等治療手段，NSCLC患者的生存率仍普遍較低。因此近年來，分子靶向治療（molecular targeted therapy）的臨床研究及療效觀察備受矚目。其中以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）為靶標的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）最先普遍應用于臨床[1]，2011年通過國家食品藥品監督管理局認證上市的一種新型EGFR-TKIs——埃克替尼（凱美納Conmana）在NSCLC中展開了應用，本文收集了2011年10月至2012年2月期間服用埃克替尼的晚期NSCLC患者30例，進行近期療效及安全性的臨床研究，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 入選條件 （1）≥18歲；（2）病理學或細胞學確診為NSCLC；（3）病理分期為ⅢB或Ⅳ期的晚期患者；（4）放化療失敗或不能耐受放化療患者；（5）無嚴重的其他器官功能障礙；（6）無典型間質性肺炎；（7）簽署知情同意書。

1.2 研究對象 此臨床研究隨訪2011年10月～2012年2月期間服用埃克替尼的35名NSCLC患者，有5名患者在隨訪的過程中失訪。其中2名患者是由于不能耐受藥物不良反應而停藥；1名患者用藥未滿1周期死亡；2名患者由于其他非藥物原因自行停藥，均未復查療效，因此共收集了30名患者的臨床資料，作為本次臨床統計的研究對象。

1.3 臨床資料 本次最終入選進行近期療效評價的30例患者中，男性7例，女性23例；年齡38～84歲，中位年齡64歲；病理類型：腺癌26例，鱗癌及其他分型者4例，根據2011NCCN指南分期ⅢB期2例，Ⅳ期28例；既往有吸煙史者6例，無吸煙史者（既往吸煙總量小于100支）24例；有既往化療史者19例；吉非替尼耐藥者6例；腦轉移者3例；骨轉移者4例；病程小于6個月者9例，病程大于6個月者21例。ECOG評分0～2分。

1.4 治療方法 鹽酸埃克替尼（商品名凱美納），125mg，每日3次，口服，連續服用至疾病出現進展或不能耐受不良反應。每個月評價療效及不良反應。

1.5 隨訪 本臨床研究采用門診及住院隨訪，隨訪至患者死亡或出截止至2012年5月。

1.6 評價標準 療效評價：根據RECIST1.1實體瘤近期療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/n，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/n。不良反應評價：根據NCI-CTC3.0評價，分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.7 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，選用χ2檢驗和Fisher精確概率法，P＞0.05無統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

2.1.1 治療2個月后 根據RECIST標準評價療效，30例患者部分緩解（PR）17例（56.7％），穩定（SD）7例（23.％），進展（PD）6例（20.0％），客觀有效率（ORR）占56.7％（17/30），疾病控制率（DCR）占80％（24/30），見表1。

表1 30例患者治療2個月后近期療效

2.1.2 治療4個月后 有1名患者因非藥物原因自行停藥而失訪，余29名患者可參與測評，其中PR者15例（51.7％），SD者5例（17.2％），PD者11例（37.9％），ORR占51.7％，DCR占68.9％。截止至隨訪結束死亡5例。見表2。

表2 39例患者治療4個月后近期療效

2.1.3 不同臨床特征的比較見表3。 經過χ2檢驗和Fisher精確概率法分析，患者的性別、年齡、病例類型及病例分期、有無吸煙史、既往有無化療史、是否對吉非替尼耐藥、有無腦轉移、有無骨轉移、用藥后是否起皮疹等臨床特征對于ORR及DCR均無顯著影響（P＞0.05無統計學意義），即客觀有效率及疾病控制率與這些因素均無明顯關系。但病程小于6個月的患者其ORR優于病程大于等于6個月的患者（Fisher's exact test，P=0.003，P=0.002），有統計學意義。二者的DCR經過統計分析差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 治療2個月后不同臨床特征的療效[n]

2.2 安全性分析 本組30名患者出現的主要不良反應（表4）是皮疹和腹瀉。皮疹發生率為60.0％（18/30），其中Ⅰ～Ⅱ°占50.0％（15/30），Ⅲ～Ⅳ°占10.0％（3/30）；腹瀉發生率為33.3％（10/30），均為Ⅰ～Ⅱ°。余還可見皮膚瘙癢者3例（10％），轉氨酶升高者5例（16.7％），惡心、嘔吐者4例（13.3％），頭暈者2例（6.7％），亦均為Ⅰ～Ⅱ°，多無需特殊處置。無間質性肺炎出現。至隨訪結束，無患者因不良反應而停藥。但值得一提的是，在隨訪初始，有2名患者由于不能耐受藥物副作用自行停藥而出組，，因此未能參與療效及安全性的測評。

表4 埃克替尼不良反應

3 討論

近年來靶向治療越來越多的應用于臨床。靶向治療的藥物具有高選擇性、高特異性，并且可以在殺死腫瘤細胞的同時不損傷或僅損傷極少的正常細胞[2]，安全性高，耐受性好，不良反應小。目前應用較多的肺癌分子靶向藥物主要包括以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的藥物及以抗腫瘤血管生成（VGFR）的藥物。

EGFR是一種跨膜糖蛋白，是酪氨酸激酶生長因子受體家族中的一員[3]。大約有70％的癌癥患者EGFR表達陽性，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者陽性表達率高達40％～90％[4]。EGFR下游的信號工作網是參與增殖分化、血管生成等的關鍵。當配體誘導激活后，受體連接信號傳導蛋白，觸發下游的信號傳導途徑，調節細胞的增殖、分化等[5]。因此以EGFR為靶標的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過競爭性結合配體結合位點，阻斷受體激活，阻止信號傳導從而抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移[6,7]。這便是表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）治療肺癌有效的原因。吉非替尼（英國倫敦，阿斯利康）作為一種EGFR-TKI通過了美國食品和藥物管理局（the Food and Drug Administration，FDA）首次于2003年上市應用于NSCLC的治療。隨后，厄洛替尼（紐約長島，OSI）也于2004年通過了FDA認證應用于臨床。二者均取得較好的療效。

2011年，一種新型的EGFR-TKI——埃克替尼（中國浙江，貝達藥業）通過了中國國家食品藥品監督管理局（SFDA）認證，是我國第一個批準上市的小分子抗腫瘤靶向治療藥物。埃克替尼（凱美納，Conmana）是一種分子結構式及作用機理與吉非替尼、厄洛替尼較相似的高特異性EGFR-TKI，其經過Ⅰ/Ⅱ期藥理研究及臨床試驗[8,9]制定了安全計量為125mg，日三次口服。在Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN研究）[10]中有數據顯示，在療效方面，埃克替尼組的無病進展期中位數（137天）較吉非替尼組（102天）延長34.3％；疾病進展時間中位數（154天）較吉非替尼（109天）延長41.3％。在安全性方面，埃克替尼組不良反應發生率（60.5％）也低于吉非替尼組（70.4％）。結果表明，埃克替尼治療NSCLC的療效及安全性均有較好結果。

本研究中臨床應用的30例晚期非小細胞肺癌患者在連續服用2個月后的療效評價顯示，客觀有效率56.7％，疾病控制率80％。在治療4個月后療效評價顯示客觀有效率51.7％，疾病控制率68.9％。通過不同臨床特征的療效評價分析得出性別、年齡、病例類型及病例分期、有無吸煙史、既往有無化療史、是否對吉非替尼耐藥、有無腦轉移、有無骨轉移、用藥后是否起皮疹等因素與療效無明顯影響。但病程小于6個月用藥者療效優于病程較長者。因此病程較短作為埃克替尼療效的一個優勢影響因素。

目前尚無過量服用埃克替尼的報道，但在Ⅰ期臨床試驗研究中，當部分患者按400mg，日三次口服時，出現不良反應的程度及概率均增加。本研究中30例患者按標準計量125毫克，每日3次服用，產生的不良反應主要是皮疹及腹瀉。其中皮疹的發生率最高，占60％，大多是Ⅰ到Ⅱ°，只有3例患者出現了Ⅲ°皮疹，占10％，均可耐受。腹瀉發生率為33.3％，多為輕度。其他轉氨酶升高、頭暈、惡心嘔吐等不良反應發生率及程度均不高。可見埃克替尼在臨床上的應用還是具有較高安全性。

綜上所述，埃克替尼作為我國第一個批準上市的小分子抗腫瘤靶向治療藥物，具有較好的近期療效及安全性，但是由于本研究病例較少，隨訪時間較短，因此大樣本的長期療效及臨床觀察和研究仍待進行。

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