從病理生理和流行病學看餐后血糖對糖尿病血管并發癥的影響

四川大學華西醫院內分泌科 李靜 童南偉

雖然糖尿病的管理是多方面的，但合理有效的血糖控制是減少糖尿病血管并發癥的重要措施之一。血糖控制情況一般以糖化血紅蛋白（HbAlc）作為金標準，但它反映的是近2～3個月的平均血糖水平，不能反映瞬時血糖情況。因此，血糖管理不能僅限于關注HbAlc，還應關注不同狀態時的瞬時血糖水平。已有證據顯示餐后血糖與糖尿病血管并發癥有關。IDF也因此在2007年發布全球首個專門針對餐后血糖管理的指南[1]，并于2011年進行了更新[2]。

根據世界衛生組織（WHO）對糖耐量的定義，IDF餐后血糖管理指南將餐后高血糖定義為進餐后1～2h的血糖高于7.8mmol/L[2]。餐后高血糖有兩種情況：一種是食物消化吸收過程中形成的餐后血糖高峰超過正常水平；另一種為食物消化吸收結束后即進餐2～3h后血糖仍高于正常，這時多同時伴基礎血糖升高[2,3]。糖尿病餐后血糖的特點是在基礎血糖水平上有一個急性異常升高的血糖峰，造成高糖性血糖水平急劇波動，這也是造成餐后高血糖和慢性高血糖所致病理生理改變不一致的原因[4]。本文將從以下幾個方面認識餐后血糖。

餐后血糖升高的病理生理機制

1.早相胰島素分泌

糖耐量減低（IGT）和有糖尿病高危因素的個體，其早相胰島素分泌較正常對照組減少。并且發現患者從正常糖耐量發展到IGT，再進展至糖尿病，早相胰島素分泌逐漸下降[5]。實際上2型糖尿病的早相胰島素分泌消失。早相胰島素對于抑制餐后內源性葡萄糖的產生具有非常重要的作用，其持續的分泌減少造成內源性葡萄糖的持續產生和胰島素依賴組織對葡萄糖的攝取減少，導致餐后血糖升高。因此，早相胰島素分泌受損是餐后高血糖的重要原因[5]。

2.腸促胰島素效應

通過進食營養物質產生腸促胰島素作用于胰島B細胞，使胰島素產生增加的效應稱為腸促胰島素效應。據估計，這種效應所產生的胰島素占餐后胰島素總分泌量的2/3[6]。腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽l（Glucagonlike peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP）。GLP-1和GIP都可以促進胰島B細胞增殖和分化，抑制其凋亡。GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌、肝糖的產生、胃排空和食物攝入以及促進胰島素分泌使血糖降低[7]。較大樣本根據不同血糖譜的研究發現，空腹血糖受損（IFG）、IGT與正常糖耐量者血總GLP-1分泌水平相似，IFG伴IGT及新診斷的2型糖尿病患者血總GLP-1在空腹及糖負荷后2h明顯受損[8]。很可能這種GLP-1減少與糖尿病的胰島素分泌受損有關。GLP-1受體缺失大鼠餐后血糖水平明顯增高，胰島素水平減低[9]。在健康志愿者體內注入GLP-1受體拮抗劑，結果與動物實驗類似[10]。GIP在2型糖尿病患者體內的分泌基本正常或輕度受損，但刺激胰島素分泌的效應減低。其具體的機制仍不太清楚，可能與GIP受體功能降低或者基因缺陷有關[11]。目前認為，GLP-1分泌減少和GIP功能障礙對2型糖尿病餐后高血糖有重要作用。

3.胰淀素

胰淀素在餐后高血糖的發生中也有重要的作用。胰淀素是由37個氨基酸構成的肽類激素，與胰島素共同儲存在胰島B細胞中，在營養物質刺激下與胰島素同步分泌。胰淀素以負性調節方式抑制胰島素分泌，與胰島素協同調節體內血糖水平。胰淀素抑制胃排空，抑制餐后肝糖原分解為葡萄糖，也可抑制胰高血糖素分泌以維持血糖穩態[12]。胰淀素水平在2型糖尿病患者、胰島素抵抗的肥胖患者和IGT患者中升高。當胰淀素過度產生或者異常加工、儲存或者分泌，胰淀素通過形成胰淀粉樣纖維蛋白，與細胞膜直接接觸，誘導胰島B細胞凋亡，抑制胰島素的分泌[13]。研究表明，高達70％～90％的2型糖尿病患者有胰淀粉樣蛋白沉積[14]。早期的實驗發現胰淀素與胰島素抵抗有關系，但近期的研究都沒有發現類似的證據。

餐后高血糖致血管損傷的機制

在正常糖耐量的個體中，急性血糖波動會損傷血管。在已有基礎血糖升高的糖尿病患者，急性血糖升高或高糖性血糖波動同樣會造成血管損傷。我們可以認為，慢性持續性高血糖的持續時間和高血糖的程度及急性血糖升高或高糖性血糖波動是血糖異常促成糖尿病并發癥的兩個部分[15]。即使IGT患者空腹血糖正常，但其餐后或午餐及晚餐前，睡前血糖常升高，因此對于單純性餐后高血糖的IGT或糖尿病患者來說，也同樣有慢性高血糖和高糖性血糖波動的損傷。我們將從慢性高血糖和高糖性血糖波動這兩個方面分別介紹餐后高血糖致血管損傷的機制。

1.慢性高血糖致血管損傷的機制

高血糖會引起線粒體電子傳遞鏈過度產生活性氧簇，升高細胞內氧自由基的水平。過度的活性氧簇可以使多元醇通路活性升高，活化蛋白激酶C（PKC），增加晚期糖基化終末產物形成，增強己糖胺通路活性[16]。Nishikawa等[17]的研究表明，通過阻斷氧自由基可以阻斷高糖激活的幾條通路。

1.1 多元醇通路活性升高 在正常血糖濃度下，醛糖還原酶和葡萄糖的親和力低，葡萄糖通過醛糖還原酶的代謝很少。在高糖的環境下，醛糖還原酶可以還原葡萄糖為多元醇，并消耗還原型輔酶Ⅱ（NADPH）。該條通路致機體損害可能是通過生成的多元醇改變細胞內的滲透壓，降低ATP酶活性，增加還原型輔酶Ⅰ（NADH/NAD+）和減少NADPH。NADPH是還原型谷胱甘肽合成的重要輔助因子，通過消耗其量，使細胞內氧化應激的敏感性增加，造成血管內皮細胞的損害[17]。

1.2 PKC激活 PKC的激活可以影響一系列物質的表達，影響血管功能。通過下調內皮一氧化氮合成酶（eNOS），上調血管收縮因子內皮素1（ET-1）造成血流異常；上調血管內皮生長因子（VEGF）改變血管通透性，影響血管再生；上調轉化生長因子β（TGF-β）使膠原蛋白和纖維連接蛋白生成增加，造成毛細血管的閉塞；同時上調纖維蛋白溶酶原活化抑制因子1 （PAI-1）使纖維蛋白溶解減少，造成血管閉塞；核因子κB（NF-κB）表達增加使前炎癥因子基因表達上調，促進血管粥樣硬化的發生。NAD（P）H氧化酶的表達升高，使活性氧簇產生增加，反過來又促進這四條通路的活化。

1.3 蛋白糖基化增加 某些組織轉運葡萄糖不依賴于胰島素，如血管內皮。當血糖升高時，其細胞內葡萄糖濃度也會升高。過量的葡萄糖可以不依賴酶的作用直接使細胞內蛋白質糖基化，造成細胞酶活性改變、降低蛋白質的降解能力、干擾蛋白受體的識別功能從而影響內皮細胞功能。高糖與細胞外蛋白反應可以干擾正常的基質-基質、基質-細胞及細胞-細胞直接反應。被糖化的蛋白可與細胞表面的晚期糖基化產物受體結合，促進動脈粥樣硬化[18]。

1.4 己糖胺通路活性增強 研究顯示阻斷己糖胺通路可以阻斷高糖誘導的PAI-1，轉化生長因子α（TGF-α）和TGF-β1表達的增加。己糖胺可能是通過激活轉錄因子1（Sp1）等來上調這幾種因子的表達[17]。PAI-1、TGF-α和TGF-β1增加可以造成血管的損害。

2.高糖性血糖波動

除了急性血糖升高外，血糖波動可能伴有低血糖發生，由于篇幅有限，伴低血糖的血糖波動不在本文討論范圍，此處僅討論高糖性血糖波動。總體來說，多數的研究，從細胞培養至動物實驗，均通過人為地造成間隙性高血糖，模擬高糖性血糖波動或糖負荷造成餐后高血糖等方式，來探索其血管損傷機制。基本都有相似的結論：高糖性血糖波動導致的氧化應激反應或炎癥因子的變化較慢性高血糖更明顯[19-23]。因此可以認為，波動性高血糖對血管內皮的損傷較慢性高血糖更明顯。

餐后血糖升高與糖尿病血管并發癥的關系的流行病學研究

餐后高血糖是大血管事件的獨立危險因素。亞洲糖尿病診斷標準的合作分析（DECODA）納入了6817名亞洲人群，中位隨訪時間為5年，研究空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2h-PG）對大血管事件和全因死亡的預測能力。研究應用Cox多因素分析，當FPG從7.0mmol/L升至8.0mmol/L時（增加0.76個標準差），全因死亡的相對危險度增加1.14倍，大血管死亡率增加1.24倍，2h-PG增加同樣的標準差時，相對危險度分別增加1.29倍和1.35倍。當FPG達到診斷糖尿病的標準時，FPG預測全因死亡率和大血管事件的能力呈顯著性增加；但2h-PG僅達到IGT的范圍時，全因死亡和大血管事件的相對危險度即呈顯著性增加。進一步分析發現，IGT和糖尿病患者的2h-PG的全因死亡風險比為1.35和3.03，大血管死亡風險比為1.27和3.39。而FPG的風險比對應是0.94和0.88、1.05和0.88。表明主要是2h-PG影響了死亡率。這些數據都表明餐后血糖較空腹血糖能更好預測糖尿病大血管事件和全因死亡率[24]。歐洲糖尿病診斷標準的合作分析（DECODE）研究納入了22514名個體，平均隨訪時間超過8.8年，同樣顯示餐后血糖是更好地預測心血管病（CVD）和全因死亡的指標[25]。Honolulu心臟研究觀察了8006名日裔美國人在23年間的冠心病事件發生和死亡率，發現IGT與冠脈事件、冠心病死亡率和總的死亡率相關[26]。一項納入403名非糖尿病患者的研究證明了餐后血糖波動與頸動脈內膜中層增厚相關，餐后血糖是頸動脈內膜中層增厚的獨立危險因素，而非FPG[27]。糖尿病干預研究（DIS）經過11年的隨訪，同樣發現在非胰島素依賴型糖尿病中，餐后血糖是納入人群死亡的獨立預測因素，而非FPG[28]。

餐后血糖與微血管事件的關系的研究并不多。日本的一項納入232例2型糖尿病患者的橫斷面研究發現，餐后高血糖是糖尿病微血管事件的一個重要的預測因素[29]。

2011年IDF《餐后血糖管理指南》部分內容簡介[2]

2007年IDF發布《糖尿病餐后血糖管理指南》[1]，并于2011年作了更新[2]。不同于美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究會的治療共識和指南，這個《指南》僅僅針對糖尿病治療控制的一個部分，就是餐后血糖管理。美國內分泌醫師協會前任主席Jellinger說，IDF這樣大的一個組織發布只針對餐后血糖控制的指南，是對餐后高血糖危害性的印證。該《指南》的目的是總結餐后高血糖和糖尿病并發癥關系的證據，同時闡明餐后高血糖的危害和機制，提出指導臨床醫生有效控制餐后高血糖的建議。

《指南》的方法學部分詳細描述了其編寫過程。《指南》開發的成員來自于世界各地，有助于擴寬《指南》的適用范圍。編寫人員系統查閱、篩選、評價文獻，并根據篩選出來的文獻為《指南》提供證據支持，并提供循證分級（見附表）。通過此過程以保障《指南》的客觀性。《指南》采用問與答的形式，將餐后血糖的危害、控制餐后血糖是否有益、控制餐后血糖的治療方式、控制目標及血糖控制水平的監測幾個方面進行詳細的闡述。現就《指南》與本文有關的問題作一簡介。

1.餐后血糖的危害

《指南》中總結大量流行病學研究證明餐后高血糖與糖尿病并發癥的關系。餐后高血糖是大血管事件的獨立危險因素（1+級）。在非糖尿病患者中餐后血糖波動可致頸動脈內膜中層厚度增加（2+級）。并且餐后高血糖與心肌血流量和心肌血流速下降有關（2+級）。在進食標準混合餐后，糖尿病患者的心肌血流量和心肌血流速明顯下降，但在空腹狀態卻和非糖尿病個體無差別。在微血管方面，餐后高血糖與糖尿病腎病有關（2+級）。日本的一個觀察性研究發現餐后高血糖相對于HbAlc能更好預測糖尿病腎病的發生。餐后高血糖增加腫瘤發生風險（2+級），同時與老年患者認知功能損害也有關系（2+級）。

從餐后高血糖的病理生理和致機體損傷的分子機制也可以認識餐后高血糖的危害。證據顯示，較慢性高血糖而言，急性血糖波動會產生更強的氧化應激（2+級）。急性高血糖可以快速抑制內皮依賴的血管擴張、降低內皮NO的釋放、刺激血栓形成、增加循環中黏附分子水平，導致血管損傷（2+級）。在糖尿病患者和非糖尿病患者中，餐后高血糖會使細胞內黏附分子（ICAM-1）、血管細胞黏附分子（VCAM-1）和E-選擇素（E-selectin）的水平升高，這些黏附分子在動脈粥樣硬化的啟動中有非常重要的作用（2+級）。

附表 證據分級標準

2.控制餐后血糖能帶來益處

目前缺乏直接的通過降低餐后高血糖來觀察對糖尿病并發癥影響的隨機對照試驗（1-級）。因為很難區分治療手段分別對空腹血糖和餐后血糖的效果。但依然有一些證據支持針對餐后血糖的治療是有益的。

應用針對降低餐后血糖的藥物可以降低血管事件（1-級）。Handefeld等通過一個系統評價發現α-糖苷酶抑制劑可以顯著降低所有被觀察的大血管事件。納入的7項研究中一致顯示，接受阿卡波糖治療的患者較對照有明顯的餐后血糖降低。在糖尿病患者和糖耐量受損人群中，應用格列奈類藥物控制餐后血糖，可以有效降低頸動脈內膜中層增厚。應用速效胰島素、阿卡波糖控制餐后血糖，可以有效降低心血管事件危險標志物的水平，同時應用速效胰島素可以增加心肌血流量。同時控制空腹血糖和餐后血糖可以達到很好的血糖控制效果（2+級）。

雖然尚缺乏干預餐后高血糖對糖尿病血管并發癥影響的理想循證證據，但我們可以想象，若設計一個臨床干預研究，長時間觀察兩組HbAlc相同，FPG相同，僅餐后血糖不同，探討兩組血管事件或并發癥是否相同難度太大。因此，迄今我們只能從不理想的干預研究、流行病學研究和病理生理機制尋找證據，基本可以認為控制餐后血糖會為糖尿病患者帶來益處。

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