預混胰島素治療方案與血糖特點

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌代謝病科 崔璨 李強

預混胰島素是利用不同劑型胰島素起效時間的差別，將降低餐后血糖的餐時胰島素和降低空腹血糖的基礎胰島素按一定比例混合，從而產生既能降低餐后血糖又能降低空腹血糖的雙時相胰島素，達到“一箭雙雕”的治療作用，也減少了患者每天的注射次數，增加了治療的依從性。目前我國市場可以應用的預混胰島素主要劑型有預混人胰島素30R和50R，以及預混胰島素類似物（優泌樂25、優泌樂50、門冬胰島素30和門冬胰島素50）。

雖然預混胰島素使用方便，但由于預混人胰島素是短效胰島素與中效胰島素按一定比例制成的混合制劑，30R和50R的比例各不相同。因此，并不能適合所有糖尿病患者，預混胰島素類似物也是如此，在臨床實踐中應根據糖尿病患者的血糖特點來選擇預混胰島素治療的方案。

空腹和餐后血糖均明顯升高的情況

糖尿病患者出現的血糖異常有兩種情況，一是空腹血糖高，二是餐后血糖高。多數糖尿病患者既有空腹血糖升高又有餐后血糖明顯升高，這主要與糖尿病發生的病理生理基礎相關。正常生理狀態下胰島素的分泌包括基礎分泌和餐時分泌，兩餐之間和夜間恢復到正常的基線水平。糖尿病時胰島素分泌不足，既有餐時胰島素水平不能達到峰值，同時又有基礎胰島素分泌不足，所以空腹和餐后血糖都會有明顯的升高，臨床隨訪時須同時關注空腹及餐后血糖。

對于部分2型糖尿病患者來說基礎胰島素作為胰島素的起始治療可能是一個合適的選擇，但是為了達到全面的血糖譜控制（尤其餐后血糖）可能需要調整胰島素的注射時間、次數、甚至需要更換胰島素的劑型[1]。預混胰島素由于其獨特的劑型特點，注射次數少，且可以兼顧患者對于基礎和餐時胰島素的需求，使之成為胰島素起始治療的首選方案[2]。

對于基礎和餐后血糖均明顯升高的患者，預混胰島素中所含有的短效/速效胰島素可以滿足餐時胰島素需求；其余的中效成分，可以滿足基礎胰島素需求。盡管人預混胰島素和預混胰島素類似物在總體血糖控制、空腹和夜間血糖控制的情況相似，但在空腹和餐后血糖均明顯升高的患者，胰島素類似物的應用體現出了更顯著的效果[3]。在2008年結束的糖尿病領域最大的全球性觀察研究——IMPROVE研究就是預混胰島素類似物能全面有效地控制血糖的最有利證據。此項研究有超過2萬例中國糖尿病患者參與，通過預混胰島素類似物治療，71％的患者血糖達標，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.0％，HbA1c平均降低2.8％，且低血糖發生率很低。中國參與該研究的糖尿病患者的空腹血糖平均下降4.9mmol/L，日間的餐后血糖也具有顯著的改善。

綜上所述，對于餐前和餐后血糖均明顯升高的2型糖尿病患者，預混胰島素類似物是具有大規模臨床試驗支持的良好選擇。對于每日早晚2次注射不能達到良好控制血糖的患者，尤其是午餐后血糖控制不佳的患者，可選擇每日3次（早、午和晚餐餐前）注射預混胰島素類似物[4,5]。每日3次的胰島素類似物注射可作為簡易的胰島素強化治療方案，達到與基礎-餐時胰島素治療方法相似的療效，僅用一種胰島素制劑就可以全面控制空腹及餐后血糖。

空腹血糖升高為主，餐后血糖略高的情況

盡管中國的2型糖尿病患者多以餐后血糖升高明顯為主，但在臨床工作中還是會遇到以空腹血糖升高為主，餐后血糖偏高的患者。眾所周知，空腹血糖升高與糖尿病慢性合并癥發生顯著相關?？崭寡鞘荋bA1c升高構成的主要成分，隨著HbA1c的升高，空腹血糖的貢獻比例越高，所以控制空腹血糖是糖尿病血糖控制的首要目標。對于以空腹血糖升高為主，餐后血糖略高的患者，通過主要干預空腹血糖的治療往往即可達到全面的血糖控制，這就是我們常說的“水落船低”。

預混胰島素劑型中的基礎胰島素成分主要是針對基礎血糖的控制，所以對于空腹血糖升高明顯，餐后血糖偏高的患者，應該選取基礎胰島素比例高餐時胰島素比例低的預混胰島素劑型，如預混人胰島素30R，門冬胰島素30和賴脯胰島素25等，而不適合使用50R。多數空腹血糖升高為主的患者單純于晚餐前注射1次預混胰島素即可達到良好的血糖控制，而對于有“黃昏現象”（晚餐前血糖升高明顯）的患者則應選擇每日注射2次預混胰島素[4]。

在以空腹血糖升高為主餐后血糖偏高的患者中應用預混胰島素，應注意低血糖的發生。例如應用人預混胰島素30R，早餐時注射胰島素，注射30min后進餐，4～5h后進午餐，如果餐后血糖控制太低，容易發生午餐前低血糖，所以要通過血糖監測了解患者的血糖谷底時間點，因為此點即為中午胰島素的作用高峰，此前的30min應為午餐的進食時間；預混胰島素中的N作為午餐后血糖控制的主要成分，峰值較小，時間較長，所以在應用人預混胰島素30R時，常常會遇到午餐后血糖難以控制的情況，但是對于基礎血糖升高明顯餐后血糖升高不明顯者，應用人預混胰島素30R則免去了對于午餐后血糖控制不佳而需要采取分餐或加用控制午餐后血糖的口服降糖藥物等補救措施?？傊?，對于以基礎血糖升高為主，餐后血糖偏高，應用基礎胰島素比例較高的患者，預混胰島素方案通常即可達到良好的血糖控制。

在空腹血糖升高明顯，餐后血糖偏高的患者，應用預混胰島素類似物，也能達到良好的血糖控制。在一項應用Lispro 75/25作為2型糖尿病胰島素起始治療的研究中發現，每日2次注射預混胰島素對HbA1c的控制要顯著優于每日1次基礎胰島素注射[6]。在與格列苯脲做對比的研究中更是顯示出Lispro 75/25降低空腹血糖的優勢[7]。而對于Aspart 30的研究同樣得出類似的結果，Aspart 30降低空腹血糖與甘精胰島素類似，但對于總體血糖的控制以及早餐后和晚餐后血糖的漂移有顯著的優勢[8,9]。在對于糖尿病患者生活質量、糖尿病并發癥及衛生經濟學等方面指標進行比較的研究中發現，使用Aspart 30治療患者比應用甘精胰島素的患者血糖控制更理想，生活質量更高，同時用于治療糖尿病相關并發癥的花費更少[8,9]。因此，預混胰島素類似物也是控制空腹血糖明顯升高、餐后血糖偏高2型糖尿病患者的胰島素起始治療的理想選擇。

餐后血糖升高為主，空腹血糖略高的情況

餐后高血糖是B細胞功能受損，尤其是早相胰島素分泌缺失的重要臨床表現，對血糖達標及患者的遠期轉歸都具有重要影響。對血糖達標而言，莫尼爾（Monnier）等的研究提示，當HbA1c水平越接近目標值時，餐后血糖對高血糖的貢獻也越大（當HbA1c＜7.3％時，餐后血糖與空腹血糖的貢獻度為7：3）[1]。國際糖尿病聯盟（IDF）于2007年發布了全球首個餐后血糖管理指南，并于2011年進行更新，強調了餐后血糖管理的重要性。而餐后血糖的控制對于中國2型糖尿病來說似乎尤為重要，這是因為在新診斷的2型糖尿病患者中，中國糖尿病患者單純空腹血糖升高的僅占12％，單純餐后血糖升高的占39％左右，且餐后血糖升高的幅度也超過歐美患者。IMPROVE研究也顯示，亞洲糖尿病人群餐后血糖升高較顯著。其原因主要是與中國糖尿病患者的特點相關：中國2型糖尿病患者胰島B細胞功能的分泌缺陷更顯著，而歐美患者由于多有肥胖則多以胰島素抵抗為主；此外，中國人的飲食結構多以碳水化合物為主，而歐美人則以蛋白質和脂肪為主；以上兩點構成了中國2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主的突出特點。

預混胰島素中的餐時胰島素可有效的控制餐后血糖，使血糖達標。就人胰島素和胰島素類似物而言，2010年版《中國2型糖尿病防治指南》已明確指出，臨床試驗證明，兩者控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和降低低血糖風險方面，胰島素類似物優于人胰島素。也正是基于胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌這一特點，由常規人胰島素吸收更快、達峰更快的速效胰島素類似物及其長效制劑組配而成的預混胰島素類似物，在使用便利性及餐后血糖控制方面均優于預混人胰島素（由常規人胰島素與中長效人胰島素組配而成）[10,11]。在2型糖尿病人群中，為達到相同的血糖控制水平，預混胰島素類似物日應用量比預混人胰島素明顯降低，而且對于體重的影響方面，相同劑量的預混胰島素類似物也較預混人胰島素增加體重比例明顯減少[10]。對此，2011年IDF《餐后血糖控制指南》也明確指出，預混胰島素類似物可較預混人胰島素更好地控制餐后血糖。

由于預混胰島素類似物獨特的藥效動力學決定了其較預混胰島素使用方面具有顯著的優勢。預混人胰島素需要在餐前30min注射，如果注射后忘記進餐容易造成低血糖的發生，如果注射后立即進餐則無法達到良好的血糖控制；而預混胰島素類似物可以餐前即時注射，甚至在餐后15～20min注射也可達到良好的血糖控制效果，而且沒有增加低血糖的發生。隨著預混胰島素中餐時胰島素配比的提高，其給藥后達峰峰值越高，作用消退也相對更快，所以對于以餐后血糖升高為主的患者選擇50/50的預混比例的預混胰島素類似物方案（如優泌樂50），控制血糖的效果更理想，夜間低血糖發生比率低，且日內血糖波動明顯減少。對于選擇每日2次注射方案后，午餐后血糖控制不佳的患者，可增加午餐時的注射，從而達到全面的平穩血糖控制[4,5]。當從人預混胰島素50向預混胰島素類似物50轉換時，可等比例直接轉換，而后再根據血糖調整劑量。

夜間血糖明顯升高的情況

對于夜間血糖升高的患者和空腹血糖升高的患者需要排除“Smoogy效應”，因為夜間低血糖常常是應用預混胰島素治療時需要避免的問題，尤其是在應用預混人胰島素的老年糖尿病患者中，可以通過多點的血糖監測和24h動態血糖監測而明確。排除“Smoogy效應”后，引起夜間血糖升高的原因主要有以下幾個方面：首先是由于夜間基礎胰島素分泌不足；其次為體內升糖激素，如生長激素、腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等分泌的增加；第三為肝糖輸出增加，尤其是夜間肝糖輸出的增加；此外部分患者是由于樂于在睡前加餐，由此導致2型糖尿病患者可有夜間血糖明顯升高的特點，常常表現為夜尿增加。夜間血糖升高后將直接導致空腹血糖的進一步升高，所以將夜間血糖控制在平穩的水平對于糖尿病患者血糖的控制非常重要。

選擇晚餐前1次基礎胰島素比例略高的預混胰島素注射，是對于夜間血糖升高明顯的患者的最佳選擇。例如在傍晚18：00晚餐前注射預混人胰島素30R，18：30進餐，夜間22：00～00：00恰恰為胰島素作用的高峰點，而其中的中效N成分的有效高峰可至少至凌晨02：00～04：00，從而有效的控制了夜間血糖的升高；對于有吃夜宵習慣的2型糖尿病患者，在夜宵時加用預混胰島素類似物，可以有效地控制夜間血糖的升高。研究證實，預混胰島素類似物發生夜間低血糖的比例較常規胰島素明顯減少，這也包括在老年人群[11]。

結 語

預混胰島素由于其獨特的劑型配置，可以既達到對于餐后血糖的控制，又兼顧基礎血糖的控制。而且因為一定比例的混合胰島素劑型，減少了注射次數，使之成為簡單方便的大眾選擇。大量的臨床研究已證實預混胰島素及胰島素類似物在血糖控制方面的有效性[3,5]，不僅適用于空腹和餐后血糖均明顯升高的患者，而且適用于主要以空腹血糖升高或者以餐后血糖升高為主的患者。預混胰島素適用的血糖譜非常廣泛，因此在中國使用胰島素治療的2型糖尿病患者中，大約70％以上的患者都在使用預混胰島素。但是，任何一種治療方案也不能包打天下，不能適合所有的糖尿病患者，因此在選擇方案時應做到個體化，沒有哪一個方案比哪一個方案更優秀，只有更適合某個糖尿病患者的方案，應根據患者的個體情況結合指南進行選擇是更恰當的，同時在應用預混胰島素時應避免餐前或者夜間低血糖。

[1] Monnier L, Lapinski H, Colette C.Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients：variations with increasing levels of HbA1c[J].Diabetes Care, 2003, 26：881-5.

[2] Garber AJ, Ligthelm R, Christiansen JS, Liebl A.Premixed insulin treatment for type 2 diabetes：analogue or human?[J].Diabetes Obes Metab, 2007, 9：630–639.

[3] Christiansen JS,Vaz JA, Metelko Z, et al.Twice daily biphasic insulin aspart improves postprandial glycaemic control more effectively than twice daily NPH insulin, with low risk of hypoglycaemia, in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab, 2003, 5（6）：446-454.

[4] Garber AJ, Wahlen J, Wahl T et al.Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 （The 1-2-3 study） [J].Diabetes Obes Metab, 2006 Jan；8（1）：58-66.

[5] Wenying Y, Qiuhe J, Dalong Z, et al.Biphasic insulin aspart 30 three times daily is more effective than a twice-daily regimen, without increasing hypoglycemia, in Chinese subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs[J].Diabetes Care, 2008, 31：852–856.

[6] Sun P, Wang R, Jacober S The effectiveness of insulin initiation regimens in patients with type 2 diabetes mellitus：a large national medical records review study comparing a basal insulin analogue to premixed insulin[J].Curr Med Res Opin, 2007, 23（12）：3017-3023.

[7] Roach, Koledova E, Metcalfe S, et al.Glycemic control with Humalog Mix25 in type 2 diabetes inadequately controlled with glyburide[J].Clin Ther, 2001, 23（10）：1732-1744.

[8] Kann P H, Wascher T, Zackova V, et al.Starting insulin therapy in type 2 diabetes：twice-daily biphasis insulin Aspart 30 plus metformin versus once-daily insulin glargine plus glimepiride[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2006, 114（9） ：527-532.

[9] Gumprecht J, Benroubi M, Borzi V, et al.IMPROVE Study Group Expert Panel.Intensif cation to biphasic insulin aspart 30/70 （BIAsp 30, NovoMix 30） can improve glycaemic control in patients treated with basal insulins：a subgroup analysis of the IMPROVE observational study[J].Int J Clin Pract, 2009, 63：966-972.

[10] Boehm BO, Home PD, Behrend C, et al.Premixed insulin aspart 30 vs.premixed human insulin 30/70 twice daily：a randomized trial in type 1 and type 2 diabetic patients[J].Diabet Med, 2002, 19：393-399.

[11] Warren ML, Conway MJ, Klaff LJ, et al.Postprandialve-rsus-preprandial dosing of biphasic insulin aspart in elderly type 2 diabetes patients[J].Diabetes Res Clin Pract, 2004, 66（1）：23-29.