預混胰島素在特殊人群中的應用案例分析

中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝科 王滌非 單忠艷

本文列舉了三例應用預混胰島素的案例，并針對每個病例進行了解析。這三個病例分別隸屬于三種特殊人群：老年人、兒童和妊娠婦女。

老年人應用預混胰島素治療案例分析

男，75歲，以“口渴、多飲、多尿14年，雙足麻木疼痛6個月”為主訴入院。入院前應用甘精胰島素20IU每晚皮下注射，加拜唐蘋50mg每日3次餐中嚼服治療3個月。自測空腹血糖8.1mmol/L，2hPG16.5mmol/L。既往有高血壓病史5年，有嗜煙、嗜酒史20年。體格檢查：血壓145/100mmHg，身高175cm，體重71kg，體質指數23.2kg/m2，腰圍86cm，臀圍90cm，WHR：0.95；實驗室檢查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各點分別為：10.2、19.1、24.3、17.6、12.5；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：304、459、433、568、369；HbA1c8.30％，GSP 301nmol/L；血脂（mmol/L）：甘油三酯 4.40，低密度脂蛋白膽固醇2.47；蛋白質±，葡萄糖2+；雙下肢動脈超聲：左側股動脈限局斑塊形成，右下肢動脈輕度硬化樣變；眼底：散在出血及棉絨樣滲出；肌電圖：周圍神經損害；尿MA/肌酐：119.1mg/g。診斷：2型糖尿病，糖尿病周圍神經病變，糖尿病腎病Ⅲ期，糖尿病視網膜病變Ⅲ期，雙下肢動脈粥樣硬化癥；高血壓2級（極高危險組）；血脂異常癥（高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥）。入院后在控制飲食、適量運動的基礎上，應用預混胰島素治療，門冬胰島素30（門冬胰島素30）初始劑量早10IU，晚10IU，根據血糖調整胰島素用量。12日后血糖達標：FBG 6.9 mmol/L，2hPG 10.1 mmol/L，此時降糖方案為：門冬胰島素30，初始劑量早22IU，晚16IU，二甲雙胍0.5g，每日3次口服，拜唐蘋50mg午餐第一口餐嚼服。3個月后測HbA1c7.20％。

本例老年糖尿病患者的病程較長，胰島功能較差，降糖方案宜選用預混胰島素類似物進行胰島素替代治療。

糖尿病血糖的控制目標要求空腹和餐后血糖均達標。大量研究表明餐后高血糖成為糖尿病并發癥的獨立危險因素，因此，應重視糖尿病餐后血糖的控制。本例患者在入院前采用基礎胰島素治療，空腹血糖控制尚可，但餐后血糖較高，致糖化血紅蛋白也較高。改用預混胰島素治療后不但兼顧空腹血糖控制，餐后血糖控制的更為理想，從而使糖化血紅蛋白達標。

2008年公布的三項大型臨床研究，ACCORD研究、VADT研究和ADVANCE研究表明，對那些病程較長，存在嚴重并發癥的老年糖尿病患者，血糖控制目標過低所導致的低血糖與心血管死亡等不良結局的風險增加相關。年齡、病程、嚴格的血糖控制、既往低血糖史等因素影響患者低血糖的發生風險，低血糖可增加心血管意外事件的發生，提高患者的醫療費用，是實現良好血糖控制的重要障礙[1-3]。本例為老年糖尿病患者，病程較長，存在微血管和大血管等多種并發癥，故在制定治療方案時重要的一點是避免低血糖的發生。針對這例老年糖尿病患者，首先選擇比較寬松的血糖控制目標，如空腹血糖于7mmol/L左右，餐后2h血糖于10mmol/L左右，HbA1c于 7％～8％，其次要盡量選擇避免低血糖的藥物和降糖方案。

總之，預混胰島素類似物可更好地模擬生理胰島素分泌模式，降低餐后血糖，發生低血糖風險更小，且可餐前立即注射或餐時注射，提高患者的依從性和生活質量[4,5]，優化了降糖治療方案，更適宜老年2型糖尿病患者。

兒童應用預混胰島素治療案例分析

患者男性，12歲。主訴“體重下降1個月”，患者1月前開始體重下降，近1個月體重下降15kg，伴有口渴、多尿、多飲、多食，飲用含糖飲料后近一周上述癥狀進一步加重。于我院門診檢查示空腹血糖12.5mmol/L，診斷為糖尿病收入院。否認糖尿病等家族病史。體格檢查：血壓120/70mmHg，身高172cm，體重92kg，體質指數31.1kg/m2，腰圍105cm，臀圍99cm，WHR1.06；雙肺呼吸音清；心率80次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及；雙下肢無凹陷性水腫。實驗室檢查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180’各點分別為：14.2、21.5、24.3、18.7、14.1；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：231、284、305、482、520；HbA1c11.60％；血清胰島素相關抗體檢測：GAD陰性，ICA陰性，IAA陰性；尿常規：葡萄糖4+，酮體3+；血氣分析：pH7.36，PaO290mmHg，PaCO245mmHg，HCO3-22mmol/L，K+3.8mmol/L，Na+140mmol/L，Cl-112mmol/L；血脂：TG 7.74mmol/L，TC 7.20mmol/L，LDL-C 3.41mmol/L；血尿酸：513μmmol/L。診斷：糖尿病，糖尿病酮癥；肥胖癥（中心型）；血脂異常癥（高甘油三酯血癥、高總膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥）；高尿酸血癥。治療經過：在控制飲食、適量運動的基礎上，初始治療給予賴脯胰島素25（優泌樂25）早餐前12IU、晚餐前12IU，空腹血糖波動于10.8～12.2mmol/L，根據血糖逐漸將胰島素加量。1周后尿酮體消失，加用二甲雙胍0.5g，每日3次，口服，20日后出院時血糖良好達標，FBG5.4 mmol/L，2hPG6.4 mmol/L，此時降糖方案為：每優泌樂25 早20IU，午18IU、晚28IU，二甲雙胍0.5g，日3次口服。出院后囑患者嚴格控制糖尿病、低脂飲食、每日運動1h，每周復診，根據血糖情況將胰島素逐漸減量，減少注射次數。出院后12日胰島素減量、減次至早餐前12IU、晚餐前8IU，出院后34日胰島素減量、減次至早餐前6IU，出院后42日停用胰島素，僅用二甲雙胍0.5g，日3次口服。出院后3月維持二甲雙胍治療，空腹血糖波動于4.8～6.4mmol/L，餐后血糖波動于4.6～9.4mmol/L，身高173cm，體重76 kg，BMI 25.4kg/m2，腰圍90cm，臀圍96cm，WHR0.94；復查HbA1c5.90％，復查OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各點分別為：5.2、9.5、8.4、6.7、5.5；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：503、1546、1845、987、422；血脂：TG 2.48mmol/L，TC 4.24mmol/L，LDL-C 2.75mmol/L；血尿酸：363μmmol/L。修正診斷為：2型糖尿病。目前二甲雙胍單藥治療15個月。

這是1例酮癥傾向兒童2型糖尿病的病例，病例特點是肥胖男孩，以酮癥為首發癥狀，血糖、血脂水平較高，發病前4周有煩渴、多飲、多尿癥狀，體重減輕15kg余。發病時患者的胰島素分泌功能及胰島素作用均受損，經過胰島素強化治療及改變生活方式，酮癥好轉，3個月后胰島功能和胰島素敏感性均得到明顯改善，停用胰島素治療，目前停用胰島素治療15個月。

目前，兒童、青少年、成年人2型糖尿病患者無誘因的酮癥或酮癥酸中毒病例明顯增多，發病機理可能因某些遺傳缺陷，以及對葡萄糖毒性或脂毒性誘導的氧化應激敏感性增加，導致胰島B細胞暫時衰竭和胰島素抵抗而發生酮癥[6,7]，可能與以下因素有關：①長期高血糖影響B細胞分泌功能和外周組織對胰島素的敏感性；②高血脂促進酮癥的發生；③發病前多存在誘因，如攝入大量含糖的飲料；④可能存在易感基因，如PAX4突變、G6PD活性降低；⑤FOXA2在這類患者中抵抗較明顯，在胰島素分泌水平較低的情況下，肝臟脂肪過度分解。

對于酮癥傾向兒童2型糖尿病在發病初期糾正酮癥期間，應早期給予胰島素治療，使其胰島B細胞分泌功能和胰島素敏感性得到最大恢復，爭取2型糖尿病更長的“蜜月期”。有報道在酮癥傾向2型糖尿病早期進行強化血糖控制后，其不需要胰島素治療的時間可長達幾年到十幾年。本例患者早期胰島素強化治療后已停用胰島素15個月。

本例患者在早期糾正酮癥期間因存在肥胖、酮癥等胰島素抵抗因素，故胰島素用量較多，最多時高達66IU，此時可選擇的方法包括胰島素泵持續皮下注射、基礎-餐時強化胰島素治療和預混胰島素類似物三餐前強化治療等，本例患者選擇預混胰島素類似物三餐前強化治療，血糖控制良好，無低血糖發生，治療中隨著糖毒性、脂毒性的解除，胰島素用量逐漸減少，注射次數從3次減為2次，再減為1次，最后停用。

因本病例患者年齡為兒童，需注意降糖藥物的選擇。在胰島素制劑中，人胰島素可用于任何人群，賴脯胰島素可用于12歲及以上的兒童和青少年，門冬胰島素可用于10歲及以上的兒童和青少年，另外，在所有口服降糖藥物中，僅二甲雙胍可用于10～18歲的非成年人。

妊娠婦女應用預混胰島素治療案例分析

女性，38歲。主訴“多尿、多飲、多食2年，妊娠6周”。患者2年前出現多尿、口干、多飲和多食癥狀，當時測空腹血糖7.2mmol/L，予診斷為2型糖尿病。予飲食控制、運動及二甲雙胍治療，一周前檢測到已妊娠，現距末次月經6周。自測空腹血糖8.4mmol/L，餐后2h血糖14.6mmol/L，為控制血糖來診。家族史：母親及大姐患有糖尿病。體格檢查：血壓130/85mmHg，身高167cm，體重77.5kg，腰圍89cm，體質指數27.8kg/m2，實驗室檢查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各點分別為：8.5、17.1、15.5、13.1、10.2；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：409、1299、2313、3476、2081；HbA1c8.4％；血清胰島素相關抗體檢測：GAD陰性，ICA陰性，IAA陰性；血脂：CHO 6.01 mmol/L，TG 3.24mmol/L，HDL-C 0.97mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L；肝功能、腎功能、眼底檢查、心電圖均正常。診斷：2型糖尿病合并妊娠，血脂異常癥（高甘油三酯血癥、高總膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥）。予患者制定飲食計劃，控制總熱量，少食多餐，早晚餐后均運動半小時。同時給予胰島素多次注射方案降血糖。至血糖基本達標時胰島素每日總量54IU（短效人胰島素（R）早14IU，中6IU，晚8IU三餐前30min皮下注射，人胰島素（N）早10IU，晚10IU餐前30min皮下注射）。此時血糖控制達標，空腹血糖5.3mmol/L，餐后2h血糖7.3mmol/L。因患者強烈要求減少胰島素注射次數，根據現有胰島素注射劑量，早餐前短效人胰島素（R）14IU，早餐前人胰島素（N）加午餐前短效人胰島素（R）計16IU，其比例接近1：1；而晚餐前短效人胰島素（R）8IU，晚餐前人胰島素（N）10IU，其比例也接近1：1。故予改為門冬胰島素50每日2次早晚餐前注射，劑量為早28IU，晚18IU，再根據每日七次監測血糖進行調整，更改方案后患者午餐后血糖11.2mmol/L，囑患者午餐后1h增加運動，并將早餐前門冬胰島素50劑量增加至30IU，午餐后血糖降至5.2～9.1mmol/L之間。出院時門冬胰島素50劑量為早30IU，晚20IU，血糖控制良好，早餐前、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前血糖（mmol/L）分別為：5.1、 7.0、4.9、7.5、5.9、6.7、6.2。

在這例患者我們可以看到每日2次預混胰島素類似物和每日多次注射重組人胰島素都較好地控制血糖，而在血糖控制達標，且沒有低血糖發生的前提下，減少注射次數同時將注射時間由餐前30min改為餐前即刻注射，會大大地提高患者用藥的依從性。

妊娠可促進糖尿病的發生、發展。其主要原因可能為：妊娠后孕婦往往吃得多且精，同時活動少；在妊娠期，體內拮抗胰島素的激素水平增高、內分泌激素的變化都會對糖代謝產生一系列影響，而使血糖更不易控制。妊娠期高血糖可引起胎兒先天性畸形、新生兒血糖過低及呼吸窘迫癥候群、羊水過多、早產、孕婦泌尿道感染等；同時，高血糖使體內自由基產生過多，一方面損害血小板膜，另一方面促進脂質過氧化，使血小板激活，聚集黏附情況加重，所以有可能在破壞的血管內皮細胞上形成血栓或微血栓，影響重要臟器的功能，成為導致臟器損害的原因之一，因此，妊娠期積極控制血糖具有重要意義[8]。糖尿病合并妊娠時很好的血糖控制水平，可以減少母親和胎兒的諸多妊娠并發癥，降低新生兒不良事件的發生率。同時，在保證能量供給的情況下限制總熱量、少食多餐。囑患者適量的運動，也可以增加機體對胰島素的敏感性，促進葡萄糖的利用，對降低血糖有一定幫助[7]。預混胰島素類似物因其注射次數少、餐時注射的特點易被患者接受，可作為糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病治療的備選方案。

預混胰島素相對基礎胰島素可以更好地模擬生理胰島素分泌，降低餐后血糖，控制糖化血紅蛋白達標。又因其比多次注射胰島素注射次數少、并可餐前注射。因此，易被患者接受，可提高患者的依從性和生活質量，故可作為特殊人群糖尿病治療的選擇方案之一。

[1] Akram K, Pedersen-Bjergaard U, Carstensen B, et al.Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes：a cross-sectional survey[J].Diabet Med, 2006, 23（7）：750-756.

[2] Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE.Hypoglycemiaassociated autonomic failure in insulin-dependent diabetes mellitus.Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to, symptoms of, and defense against subsequent hypoglycemia[J].J Clin Invest, 1993, 91（3）：819-828.

[3] Jones TW, Porter P, Sherwin RS, et al.Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep[J].N Engl J Med, 1998, 338（23）：1657-1662.

[4] Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al.Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 （The 1-2-3 study）[J].Diabetes Obes Metab, 2006, 8（1）：58-66.

[5] Warren ML, Conway MJ, Klaff LJ, et al.Postprandial versus preprandial dosing of biphasic insulin aspart in elderly type 2 diabetes patients[J].Diabetes Res Clin Pract, 2004, 66（1）：23-29.

[6] Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R, et al.Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin：clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance[J].Diabetes, 2004, 53（3）：645-653.

[7] Maldonado M, Hampe CS, Gaur LK, et al.Ketosis-prone diabetes：dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic and beta-cell functional classification, prospective analysis, and clinical outcomes[J].J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88（11）：5090-5098.

[8] AnanthCV.Epidemiologic approaches for studying recurrent pregnancy outcomes：challenges andimplications for research[J].Semin Perinatol, 2007, 31（3）：196-201.