2型糖尿病的胰島素治療

解放軍總醫院內分泌科 齊 琪 母義明

糖尿病是一種慢性、進展性疾病，隨著2型糖尿病的進展，胰島B細胞數量和功能逐漸衰竭。根據UKPDS研究，2型糖尿病患者的血糖達到診斷糖尿病標準時，B細胞的功能已喪失50％，隨著病程延長，胰島細胞功能逐年減退[1]。因此，2型糖尿病的治療不僅要改善胰島素抵抗，還要阻止胰島B細胞功能的衰竭。胰島素既能控制血糖又能保護胰島B細胞功能，在糖尿病治療中發揮重要作用。當機體內源性胰島素分泌不足時，必須及時開始胰島素治療以達到目標血糖水平[2]，進而減緩糖尿病慢性并發癥的發生和發展。

胰島素分類及作用特點

從來源上胰島素制劑可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。動物胰島素生物活性低，其對人來說，是異種蛋白，具有免疫原性，易出現過敏反應和注射部位脂肪萎縮等不良反應，逐漸被淘汰，目前臨床中主要采用人胰島素及其類似物。

根據作用時間長短可分為超短效胰島素類似物（又名速效胰島素）、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素及不同比例短中效胰島素的預混制劑。

1.超短效胰島素類似物

利用基因重組技術，對人胰島素氨基酸序列進行基因修飾而產生，如賴脯胰島素（優泌樂）、門冬胰島素（門冬胰島素），作用特點：起效快，可餐前即刻注射，持續時間短，不易出現下一餐低血糖，降糖效果顯著，使用方便，患者依從性好。皮下注射后起效時間10min，達峰時間40min，作用持續時間3～5h[3]，藥代動力學特征更符合人生理胰島素和血糖變化譜。2.短效胰島素

又稱普通胰島素和中性可溶性胰島素，如普通胰島素（RI）、短效人胰島素（R）、優泌林R等。作用特點：靜脈注射后立即起作用，15～30min達高峰，作用時間持續0.5～1h；皮下注射后0.5h起效，1～3h作用達高峰，作用持續時間約8h。因此，需在進餐前30min皮下注射，才能保證與血糖高峰同步出現，否則易出現餐后高血糖和下一餐前的低血糖。

3.中效胰島素

又稱低精蛋白鋅胰島素，將胰島素混合到鋅和魚精蛋白磷酸鹽緩沖液中制成，包括人胰島素（N）、優泌林N等。作用特點：起效較慢，持續時間長，皮下注射后1～1.5h起效，4～12h達峰，作用持續時間18～24h。主要用于補充基礎胰島素，可每日早餐前或睡前0.5～1h皮下注射，若在晚睡前注射，需要預防夜間低血糖的發生。可單獨使用或與短效胰島素合用，每天皮下注射1或2次，不可靜脈注射。

4.長效胰島素

又稱魚精蛋白鋅胰島素（PZI），作用特點：起效緩慢，皮下注射后4～8h才起效，最佳有效時間14～20h，持續24～36h。但由于吸收常不規則，劑量難調整，因此很少單獨用。

5.長效胰島素類似物

包括甘精胰島素、地特胰島素。作用特點：吸收穩定、變異小；恒速釋放入血、無明顯峰值出現；釋放更緩慢、作用持續時間更長，能更好地模擬人體生理基礎胰島素分泌，提供穩定的胰島素濃度，不僅能有效控制空腹血糖，且較少引起血糖波動及夜間低血糖，因而是較理想的基礎胰島素劑型。每日睡前注射，皮下注射3～4h起效，12～20h達峰，作用維持22～24h。與中效胰島素（NPH）相比，長效胰島素類似物在獲得相似治療效果時，血糖更平穩，低血糖的發生顯著減少[4,5]。

6.預混胰島素

指含有短效和中效胰島素的混合物，國內主要使用的是預混人胰島素30R、50R，優泌林30R、50R。作用特點：預混胰島素中的短效成分起效迅速，用于控制餐后血糖，中效成分緩慢持續釋放，主要補充基礎胰島素，可以2次/d或3次/d注射。其缺點是預混方案有限，難以滿足特殊的混合要求。

7.預混胰島素類似物

包括預混門冬胰島素和預混賴脯胰島素，如優泌樂25、門冬胰島素30。作用特點：其中的速效胰島素能提供更快、更高的餐時胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移，速效胰島素降低餐后血糖后，血藥濃度迅速下降, 減少餐前的低血糖；精蛋白結合胰島素成分則可提供基礎胰島素的補充，有效降低空腹血糖；餐時立即注射的方式提高了患者就餐的靈活性和治療的依從性[6]。與人胰島素預混制劑相比, 預混胰島素類似物對總體的血糖控制相同, 但后者控制餐后血糖更好, 且夜間及嚴重低血糖事件顯著減少[7]。

胰島素治療時機

目前，國內外對糖尿病治療觀念早已從單純降血糖發展到注重胰島細胞功能的保護，因此對于2型糖尿病患者要適時給予胰島素治療[8]， 嚴格控制血糖，以消除高血糖毒性，改善胰島素抵抗，保護殘存胰島B細胞功能及延緩病程進展[9]。多項研究表明，亞裔人群不僅胰島B細胞的胰島素分泌儲備能力較西方白種人低，糖脂毒性及氧化應激等對B細胞毒害作用亦更顯著。因此，中國2型糖尿病患者更需適時啟動胰島素治療[10]。

對于胰島素起始治療的時機，不同學術組織的推薦有所不同。《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》[10]建議：對于2型糖尿病患者，以下情況不考慮口服藥，應給予胰島素治療：①急性并發癥或嚴重慢性并發癥；②應激情況（感染、外傷、中等大小以上手術等）；③嚴重合并癥，肝腎功能不全；④妊娠期間。以下情況可給予胰島素單藥治療，亦可給予口服藥和胰島素聯合應用：①新診斷2型糖尿病患者，HbA1c≥9.0％且糖尿病癥狀明顯；②在采用有效的生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥大劑量治療3個月后血糖仍不達標（HbA1c≥7.0％）的患者；③病程中出現無確切誘因的體重下降。

胰島素治療方案

理想的胰島素治療應能模擬生理性胰島素分泌。隨著時代的進步，生活質量的提高，人們的生活作息時間越來越多變，需要更加符合生理，更加簡便的治療方案。2010版《中國2型糖尿病防治指南》指出，每日1次基礎胰島素或每日1～2次預混胰島素均可作為胰島素起始治療方案，如基礎胰島素或預混胰島素與口服藥聯合治療控制血糖不達標則應將治療方案調整為多次胰島素治療（基礎胰島素加餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物）。

1.基礎-餐時治療

理想的基礎胰島素能持續作用24h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖[11]，兼具有“長”（作用時間持久）和“平”（藥物濃度曲線平穩，沒有作用高峰）兩個特點。目前臨床應用的基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物，如甘精胰島素、地特胰島素。使用方法：繼續口服降糖藥治療，加用每日1次基礎胰島素皮下注射。優點是簡單易行，患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖發生相對較少。與口服降糖藥聯合可減少胰島素使用劑量，從而減少因使用胰島素引起的體重增加及低血糖風險等。

2.預混胰島素

利用短效或速效和中效胰島素模擬生理狀態下的餐時和基礎胰島素分泌，從而全面控制血糖。使用方法：根據患者的血糖水平，可選擇1～2次/d的注射方案。優點是簡單易行，劑量易調整。但由于預混胰島素有其固定的配比，需要患者具有規律的生活方式，部分患者使用時會出現以下臨床可能：血糖控制欠佳、頻發低血糖事件（夜間，餐前）、體重增加、飲食生活受限及依從性不佳等問題[12]。

3.強化治療

即每日多次皮下注射和持續皮下胰島素輸注。《中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規范》建議：根據患者情況，可采用餐時+基礎胰島素3～4次/d或每日3次預混胰島素方案，也可利用胰島素泵采取持續皮下輸注胰島素的方式。基礎-餐時胰島素方案，即三餐前注射短效（或超短效）胰島素，睡前注射中效或長效胰島素。該方法可以使血糖達到或接近正常，但是由于注射次數較多，采用兩種不同的胰島素，比較復雜，不易被患者接受。每日3次預混胰島素方案是更為簡單的強化治療選擇方案，具有有效性、安全性和方便性。每日3餐前預混胰島素治療，根據睡前和三餐前血糖調整劑量。持續皮下胰島素輸注（CSII）。該方法采用胰島素泵準確地輸注小劑量的胰島素，具有體積小、注射方便、劑量精準的特點。其最大的優點是可以模仿生理性胰島素的分泌模式，使血糖控制在最佳狀態, 并能減少胰島素總用量, 尤其適用于血糖波動幅度大的患者。但是其缺點是胰島素泵比較昂貴，操作較為復雜，需要有經驗的醫生對其進行調整。

不良反應的管理[13-15]

胰島素治療的不良反應包括低血糖、體重增加、過敏反應、水腫、視力模糊、注射部位脂肪萎縮和皮下脂肪增生等。

1.低血糖

胰島素治療中常見的不良反應。其原因很多，如胰島素的應用不當；飲食不規律；運動量增加；同時合并肝、腎功能不全等疾患；皮下注射深而變成肌內注射；飲酒等。低血糖可引起一些癥狀，如饑餓感、心悸、出汗、焦慮、反應遲鈍、頭暈、視物不清、語言障礙、運動失調，甚至昏迷。處理：輕癥者即刻飲糖水、服糖塊或進食高碳水化合物食品即可糾正；重癥者需靜脈注射高濃度葡萄糖，再續以葡萄糖液靜點。

2.體重增加

胰島素治療后多數患者體重增加，一般在3～5kg，其原因可能為胰島素有直接促進脂肪合成的作用，還會導致患者出現輕微的低血糖，導致饑餓感增強，患者會攝入更多的熱量引發體重增加。配合飲食控制及積極的體育鍛煉，加用雙胍類及糖苷酶抑制劑有助于保持正常體重。

3.過敏反應

胰島素制劑中的雜質及魚精蛋白可能是致敏的主要原因。處理：反應輕者有的能自動脫敏, 無需干預。也可換用胰島素制劑、應用抗組胺藥以及脫敏療法等。

4.水腫

因胰島素水鈉潴留作用所致, 一般無須治療，嚴重者可以對癥口服利尿劑雙氫克脲噻和（或）安體舒通,水腫大多可消且不再出現。

5.視物模糊

開始應用胰島素治療時血糖迅速下降, 致晶狀體及玻璃體內滲透壓下降, 水分逸出, 屈光率下降發生遠視。屬暫時性變化,一般能自行恢復,不需處理。

6.脂肪營養不良

皮下脂肪萎縮可能同胰島素制劑不純相關, 而皮下脂肪增生可能與胰島素有刺激局部脂肪增生的作用有關。停止該部位注射一般能緩慢恢復，無需處理。有規律的更換注射部位，一月內盡量避免注射同一部位。使用高純度制劑一般即可預防。

臨床管理和自我監控

由于社會、經濟和心理因素，胰島素使用不足在我國普遍存在[11]。有諸多因素困擾著醫患雙方接受胰島素治療。對醫生而言，最大的顧慮是胰島素治療后低血糖反應和體重增加的發生，增加醫患矛盾；對患者而言，常因對注射疼痛與技術的焦慮、注射胰島素是病情惡化的表現、擔心經濟費用、注射后低血糖反應和體重增加、誤解可以成癮，形成依賴等因素拒絕使用。許多糖尿病患者由于對胰島素治療的偏見及誤解，不愿接受胰島素治療，讓原本可以避免的并發癥提前出現。因此，臨床醫生應排除來自本身的顧慮，積極主動對患者開展糖尿病知識教育，使其了解胰島素的作用原理及使用目的，告之預防低血糖等不良反應的應對措施，消除恐懼心理，樹立科學觀念，合理使用胰島素，提高胰島素治療的認可度、依從性和患者的滿意度。

無論是使用何種胰島素均需要監測血糖。目前最主要的血糖監測方法是自我血糖監測（SMBG）。美國糖尿病協會指出，與未接受胰島素治療的患者相比，正接受胰島素治療的2型糖尿病患者需要更頻繁地進行SMBG。通過多時間點血糖監測，了解血糖漂移情況、直觀地讓患者認識到運動、飲食、藥物等因素對血糖的影響，以便提高患者依從性、調整生活方式、指導醫生用藥，減少和預防無癥狀性低血糖和高血糖狀態。通過自我監測，實現良好的血糖控制，延緩糖尿病各種慢性并發癥的發生發展，減少疾病的醫療費用，減輕社會負擔。

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